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顱骨損傷怎么治 穆蒼山  中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院

關節(jié)軟骨的損傷修復已成為近年來骨科臨床基礎研究的一個重要課題。關節(jié)軟骨組織內(nèi)沒有血管和神經(jīng)，對創(chuàng)傷、炎癥的反應是由軟骨細胞、滑膜組織分泌的細胞因子所介導的。已知不僅關節(jié)軟骨內(nèi)含有多種細胞因子，而且關節(jié)軟骨細胞能自分泌多種細胞因子，在關節(jié)軟骨的損傷修復中起著重要的調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)就骨代謝有關的細胞因子綜述如下。

1　骨細胞因子的種類、來源及分布

關節(jié)軟骨組織內(nèi)含有多種細胞因子，如成纖維細胞細胞因子(fgf)、轉化細胞因子(tgf)、腫瘤壞死因子(tnf)及胰島素樣生長因子(igf)等。有些細胞因子在骨基質中的含量極為豐富。villiger等〔1〕實驗證明人關節(jié)軟骨細胞能分泌三種tgf β及igf。heine等〔2〕證明，小鼠胚胎軟骨有較強的tgf β陽性染色。作者將fgf作用于培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞，常規(guī)免疫組化及免疫電鏡研究見tgf β染色強陽性。血管內(nèi)注射細胞因子對軟骨和骨的代謝作用很小。骨內(nèi)其他細胞，如成纖維細胞、骨髓細胞和血源性細胞也可產(chǎn)生多種細胞因子，廣泛參與骨的生理病理過程。

細胞因子由細胞釋放后主要貯存在細胞外的基質內(nèi)，可以是游離的，也可以與基質內(nèi)的骨膠原蛋白或某些非膠原類蛋白結合，呈無活性狀態(tài)。多數(shù)細胞因子少量由局部釋放進入血液循環(huán)，分解清除。在某個時期，軟骨或骨是某些細胞因子的主要來源，測定血液中這些細胞因子的水平，可以估計骨或軟骨的代謝狀況。

2　骨細胞因子的受體、作用機制及活性調(diào)控

細胞因子的生物學活性是由受體介導的。細胞因子在軟骨細胞合成分泌后，多為無活性的前體分子，需要經(jīng)過特異性的激活才發(fā)揮作用。

細胞因子之間存在基因表達及活性的相互調(diào)控。tgf β能促進pdgf的mrna表達和分泌〔3〕。il-ⅰ能誘導pdgf的分泌，而pdgf增加il-ⅰ受體表達。作者也發(fā)現(xiàn)，fgf能促進tgf β mrna的表達，誘導間質細胞分化成為軟骨細胞，增強fgf對軟骨細胞的促進增殖、基質合成作用，更加抑制細胞成熟；tgf β也表現(xiàn)出負反饋的調(diào)節(jié)作用，能抑制ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成。

細胞因子之間還存在受體水平的調(diào)控。胰島素不影響igf-ⅱ型受體的親和力，但增加ⅱ型受體的數(shù)目，引起受體上調(diào)效應。從而ⅱ型受體與ⅰ型受體競爭，使胰島素與ⅰ型受體結合減少，抑制了胰島素的作用。il-1可使tnf受體下調(diào)，而inf-γ、fgf卻引起tnf受體上調(diào)。

3　細胞因子對軟骨代謝及功能的調(diào)節(jié)作用

胰島素樣生長因子是骨組織細胞極其重要的局部調(diào)節(jié)因子之一。一方面通過內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌方式刺激成骨細胞的分化、增殖及基質的形成，促進骨生長與修復；另一方面通過介導作用，調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的分化形成及其功能活性，在骨改建偶聯(lián)過程中發(fā)揮著重要作用〔4〕。igf-ⅰ和igf-ⅱ都可明顯地促進多種來源的軟骨細胞的分裂增殖和軟骨基質的合成〔5〕。如果缺乏igf，將導致嚴重的軟骨生長紊亂〔6〕。軟骨增生區(qū)生長板內(nèi)的軟骨細胞有豐富的igf受體，對igf的促增殖作用反應敏感。實驗研究證實血小板衍生生長因子(pdgf)對骨、軟骨細胞有作用。andrew〔7〕采用免疫組化及原位雜交技術檢測了骨折后不同時間pdgf的水平，表明在正常骨折愈合中有表達，推測其很可能是骨折愈合過程中的一種重要調(diào)節(jié)因子。

fgf有bfgf和afgf兩種形式，被認為是關節(jié)軟骨細胞最明顯的有絲分裂刺激原和形態(tài)原之一，對中胚層來源的細胞包括軟骨細胞具有明顯的促有絲分裂作用。

在骨的基質中大量存在fgf，軟骨源性細胞因子、軟骨誘導因子、軟骨肉瘤細胞因子均是fgf的基因表達產(chǎn)物。對培養(yǎng)的軟骨細胞，fgf既是有絲分裂原，又是形態(tài)原。當局部不加fgf時，關節(jié)軟骨細胞迅速表現(xiàn)為透明、肥大、鈣化或分化為成纖維細胞，失去軟骨表現(xiàn)型，合成硫酸軟骨素、ⅱ型膠原的能力大大降低。而加入fgf后，能保持軟骨表現(xiàn)型，并且在細胞生長融合時，軟骨細胞被基質包圍，如同體內(nèi)軟骨組織一樣。kato等〔8〕認為，當軟骨細胞生長、分裂活躍時，只有存在fgf，才能保存和維持軟骨細胞表現(xiàn)型，甚至將一些已成熟或轉化為成纖維細胞的細胞反分化為軟骨細胞。

軟骨細胞有一獨特的能力即軟骨組織通過軟骨細胞肥大、透明、成熟以及鈣質沉積而骨化，這對骨骼的發(fā)育、生長、損傷后的修復是極其重要的。但在關節(jié)軟骨損傷修復中，過早地鈣化以致形成骨贅，導致創(chuàng)傷性骨關節(jié)炎。堿性磷酸酶(alp)是軟骨細胞成熟肥大的一個關鍵指標，在軟骨組織中鈣沉積等礦化過程中起重要作用。主要基于以下幾點：①alp使焦磷酸鹽和atp失活，而此類物質是磷酸鈣晶體沉積生長的生理抑制劑；②alp水解磷酸酯，提高局部磷酸的濃度；③將alp從基質中去除，則鈣和磷酸的吸收減少；④將alp的抑制劑左旋咪唑加入培養(yǎng)液，則抑制軟骨鈣化。fgf是抑制軟骨鈣化極有效的細胞因子〔8〕。

在軟骨的鈣化調(diào)節(jié)中，蛋白多糖發(fā)揮重要的作用。當?shù)鞍锥嗵呛控S富時，能抑制軟骨組織的礦物質沉積和鈣化。當關節(jié)軟骨發(fā)生退變、鈣化時，蛋白多糖的合成及含量明顯下降，這進一步加重了退變性關節(jié)炎的發(fā)生。而在一些含有fgf非常豐富的組織，如軟骨肉瘤、軟骨前生長性組織中，始終沒有骨化，這也支持了fgf能抑制軟骨鈣化這一結論。

膠原是軟骨組織中的重要組成成分，對關節(jié)軟骨發(fā)揮特殊的生物力學功能起重要作用。它呈網(wǎng)狀結構，由軟骨細胞及其他基質成分組成。膠原的破壞、合成降低必然影響軟骨組織的結構。作者將從腦中提取的fgf作用于培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞，結果顯示fgf能促進關節(jié)軟骨細胞的增殖、分化及基質合成，但抑制alp的活性，降低了關節(jié)軟骨細胞的成熟，維持了細胞的軟骨表現(xiàn)型，極大有利于關節(jié)軟骨損傷后的修復。

tgf-β家族有20多種同工異構體(isoforms)，其中以tgf-β1研究最多，屬于具有多種生理功能的多肽細胞因子，參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和免疫反應〔9〕。tgf-β在合成初期是一種無活性的大分子復合物，經(jīng)酸、尿素、蛋白酶及溫度升高即被激活。具有生物活性的tgf β，其性質相對穩(wěn)定，經(jīng)酸、加熱處理不易變性。

一般認為tgf β對于未分化的細胞是一種促分化細胞因子，誘導間質細胞轉化為軟骨細胞〔10〕，促進軟骨細胞的復制，但對較成熟的軟骨細胞則抑制其分化和增殖。對于細胞外基質的鈣化，它是一種抑制劑，抑制堿性磷酸酶及骨鈣素(osteocalcin)的合成及活性。 oni〔11〕檢測了成人骨折端形成新骨的骨小梁中骨鈣素的含量，發(fā)現(xiàn)明顯增加。從骨組織中分離出的tgf-β1、tgf-β2都可以誘導間充質細胞細胞表達軟骨表現(xiàn)型。guerne等〔5〕實驗認為tgf-β是所有有絲分裂刺激原中作用最強的因子，并能被il-ⅰ抑制。kato〔12〕報道tgf β抑制培養(yǎng)中兔關節(jié)軟骨細胞的終末分化及鈣化。wei等〔13〕檢測了各種年齡新西蘭兔關節(jié)液中tgf β1的水平，發(fā)現(xiàn)年齡越小其含量越高，認為tgf β能促進生長和組織愈合。

細胞因子il-1、tnf、ifn-γ則對軟骨細胞有抑制作用。il-1、tnf可以抑制軟骨細胞的分裂和蛋白多糖的合成。peter等〔14〕將tnf加入培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞，檢測膠原酶的mrna表達增加。而將其注射兔膝關節(jié)腔后，除了其對軟骨細胞的直接細胞毒作用外，它還促進膠原酶表達增加，抑制蛋白多糖的合成，使軟骨吸收，基質破壞。il-1和tnf的骨吸收作用在關節(jié)炎癥及其退行性病變中尤為明顯。（實習編輯：曉東）