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急性胃擴(kuò)張的就醫(yī)指南 沈凱  北京大學(xué)人民醫(yī)院

　　近日有媒體稱(達(dá)菲療效首遭公開質(zhì)疑 腎損傷等副作用被低估)從SARS、H1N1流感病毒，至去年的H7N9禽流感疫情，在過去十年，中國暴發(fā)的幾次主要呼吸系統(tǒng)傳染病事件中，達(dá)菲均作為推薦使用的抗病毒藥物出現(xiàn)在每一次衛(wèi)生系統(tǒng)下發(fā)的診療方案中。

　　達(dá)菲到底是種什么藥?

　　目前市場上銷售的達(dá)菲為羅氏制藥獨(dú)家生產(chǎn)的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)。奧司他韋(Oseltamivir)于1999年在瑞士上市，2001年10月在我國上市。達(dá)菲是一種非常有效的流感治療用藥，并且可以大大減少并發(fā)癥(主要是氣管炎與支氣管炎、肺炎、咽炎等)的發(fā)生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公認(rèn)的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的藥物之一。

　　達(dá)菲的不良反應(yīng)歷史

　　常規(guī)不良反應(yīng)

　　在羅氏提交美國聯(lián)邦食品和藥品管理局的申報(bào)材料中指出，奧司他韋(達(dá)菲)主要的不良反應(yīng)顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。

　　2005年有日本媒體報(bào)道日本青少年服用奧斯他韋后自殺并有精神異常反應(yīng)，此后日本先后報(bào)道數(shù)十例此類不良反應(yīng)，此后世界各地媒體紛紛轉(zhuǎn)載報(bào)道，引起公眾關(guān)注。2005年11月FDA就這一反應(yīng)作出報(bào)告，認(rèn)為沒有證據(jù)證明奧斯他韋可以導(dǎo)致精神異常，日本的不良反應(yīng)病例系大眾媒體報(bào)道后經(jīng)心理暗示作用引起的群體性臆癥。

　　易導(dǎo)致患流感兒童體內(nèi)出現(xiàn)耐藥性病毒

　　日本一項(xiàng)最新研究顯示，作為治療流感藥物而得到廣泛使用的“達(dá)菲”與另一種抗病毒藥物“扎那米韋”相比，更容易導(dǎo)致患流感兒童體內(nèi)出現(xiàn)耐藥性病毒。

　　東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所教授河岡義裕率領(lǐng)的研究小組日前發(fā)表報(bào)告說，在2005年至2009年的4個(gè)流感季中，他們對分別服用“達(dá)菲”和“扎那米韋”的兩組患流感兒童進(jìn)行了比較。兩組兒童的人數(shù)均為72人，年齡都在4歲至15歲，而且以往接種的疫苗、本次感染的流感病毒類型等也一致。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用“達(dá)菲”的兒童有6人在治療后體內(nèi)出現(xiàn)了耐藥性病毒，而用“扎那米韋”治療的兒童體內(nèi)則未出現(xiàn)耐藥性病毒。

　　“達(dá)菲”和“扎那米韋”是治療流感的代表性藥物。由于“達(dá)菲”被廣泛使用，所以出現(xiàn)耐藥性病毒的報(bào)告很多。此次調(diào)查是在患者人數(shù)相同的情況下進(jìn)行的，表明服用“達(dá)菲”更容易出現(xiàn)耐藥性病毒。河岡義裕指出，這同時(shí)說明，服用“扎那米韋”時(shí)耐藥性病毒不容易增殖，所以才沒有檢測出來。

　　為什么早期使用達(dá)菲效果好

　　這是一種抗流感病毒藥物，預(yù)示著它對于其他病毒的可能沒有很好的效果;同時(shí)，達(dá)菲在感染早期的時(shí)候使用，效果比較顯著，這是為什么呢?這要從它對于流感病毒的作用方式說起。

　　流感病毒表面含有兩種被大家熟知的蛋白質(zhì)，血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。

　　HA的作用是負(fù)責(zé)特異的結(jié)合細(xì)胞膜表面的唾液酸受體，使得流感病毒能夠完成對于細(xì)胞的感染。由于這種受體主要分布于人的呼吸道，這也是為什么流感病毒會(huì)傾向于感染人呼吸道粘膜上皮細(xì)胞。

　　HA可以結(jié)合細(xì)胞膜表面的受體，這一方面促進(jìn)了病毒與細(xì)胞的結(jié)合。另一方面，在流感病毒離開細(xì)胞的過程中，也會(huì)被細(xì)胞膜表面的受體“抓住”，而無法“動(dòng)彈”。

　　當(dāng)流感病毒在細(xì)胞內(nèi)完成擴(kuò)增之后，它需要離開老細(xì)胞去感染新細(xì)胞。 對于流感病毒來說，這是擴(kuò)大自己數(shù)量的過程;對于宿主來說，這是癥狀加重的過程。

　　那么流感病毒怎么才能離開老細(xì)胞呢?

　　這就需要NA來幫忙，NA是神經(jīng)氨酸酶，又叫唾液酸酶，它可以水解HA和細(xì)胞膜表面受體間連接的糖苷鍵，也就是切斷它們之間的連系。這樣，流感病毒就“自由”了，它會(huì)離開老細(xì)胞，去感染新的細(xì)胞。

　　達(dá)菲是高特異性的流感病毒NA抑制劑，它發(fā)揮作用的方式是通過抑制NA的活性，使得NA無法切斷HA和細(xì)胞受體間的連接。這樣就限制了流感病毒的“自由”，使得它無法去感染其他新細(xì)胞。

　　流感病毒對于宿主感染是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在感染初期病毒的數(shù)量還很少，同時(shí)由于宿主屏障作用的存在，所以此時(shí)流感病毒僅能感染少量的呼吸道上皮細(xì)胞。這個(gè)階段，流感病毒需要拼命的復(fù)制和感染新的細(xì)胞，才能增加自己的數(shù)量。

　　在感染早期，及時(shí)使用達(dá)菲等NA抑制劑類抗流感病毒藥物，能夠有效抑制新復(fù)制出來的病毒離開細(xì)胞。由于此時(shí)受感染的細(xì)胞數(shù)量還很少，病毒感染就被限制在較小的范圍內(nèi)。與此同時(shí)，在其他藥物的支持治療和宿主免疫系統(tǒng)的作用下，流感病毒很快就會(huì)被清除掉。

　　然而，如果在感染晚期，也就是人體已經(jīng)被流感病毒感染較長時(shí)間。這時(shí)候病毒在呼吸道上皮細(xì)胞中經(jīng)過長時(shí)間復(fù)制，已經(jīng)產(chǎn)生了大量的病毒。人呼吸道的細(xì)胞有可能已經(jīng)大部分，甚至全部淪陷了。此時(shí)人體也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀，比如高熱和重癥肺炎。

　　在這個(gè)階段，已經(jīng)基本上不存在未被感染的“新細(xì)胞了”，由達(dá)菲的作用方式我們很容易理解，為什么在流感病毒感染較晚期的時(shí)候，效果不好。

　　所以，防控H7N9禽流感病毒，需要特別強(qiáng)調(diào)“早治療”!