ra患者滑膜組織連續(xù)的浸潤性和破壞性生長是主要的病理特征，當用高倍鏡或透射電鏡觀察時，在關節(jié)的骨和軟骨的邊緣，可發(fā)現(xiàn)轉化細胞，而各種炎癥細胞主要位于其下方。這種轉化表現(xiàn)的細胞特征是大而淺的核，核仁明顯，胞漿豐富。這種細胞見于ra的滑膜組織和類似的自發(fā)性進行性破壞的動物關節(jié)炎模型中。這些滑膜上皮細胞的轉化現(xiàn)象伴隨著降解基質分子的產生以及信息分子的表達和超潤節(jié)，如生長因子，細胞因子和粘附分子，有證據(jù)表明這些華膜細胞成為的改變是由于特異的基因激活所致。這些基因為前癌基因，它們影響細胞周期的調節(jié)。如ra的滑膜中發(fā)現(xiàn)有早期反映基因，如egr-1/鋅指蛋白以及信息分子如c-sis/血小板衍生生長因子。近年來對bc1-2.egr-1.jun和tax以及其基因的產物進行了研究。
細胞的激活是早期反映基因激發(fā)的，在成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)egr-i是早期反應基因。一些多肽，如pdgf、fgf以及神經生長因子，刺激成纖維胞后，egr-i立即轉錄。通過編碼和形成rna和dna結合的鋅指順序復合物，egr-1基因又調節(jié)其他基因轉錄，如sis和ras。在類風濕關節(jié)炎的滑膜細胞中egr-i處于超調節(jié)狀態(tài)，在體外長期培養(yǎng)時仍持續(xù)激活和轉錄。并且由于egr-i的調節(jié)作用，sis和ras亦過度表達，這可能是ra發(fā)病中的起始步驟。這亦可以解釋cyclosporina治療ra有效的機制。是因為其下調作用于t細胞以及和egr-i相同作用的鋅指蛋白。
c-fos癌基因具有鼠肉瘤病毒相似的序列，在哺乳類動物中受致分裂原和生長因子刺激最初激活的基因之一。它是早期反應基因轉錄的敏感指標。翻譯的fos蛋白存在于12%的滑膜細胞中，其主要作用是控制組織降解酶的激活，如膠原和基質溶解酶。fos蛋白和jun蛋白形成二聚體ap-1，一種基因轉錄的激活因子，其在細胞核中觸發(fā)磷酸化。各種生長因子如表皮生長因子（egf）、fgf、pdgf、tnf和il-i，可介導細胞產生ap-i。這些早期的反應基因產物，可觸發(fā)產物相互作用，如ap-i。糖皮質激素在ra治療中的作用之一是抑制膠原酶的產生。蛋白酶抑制劑被認為可阻止c-fos和c-myc的轉錄，盡管確切的作用途徑尚未闡明，這也許意味著未來ra的治療方向。
myc和myb基因初認為和人類的腫瘤有關，在ra轉骨和骨的破壞部位的滑膜上皮細胞證明有myc基因產物的表達。大約30%的細胞myc腫瘤蛋白陽性。myc在滑膜細胞上的過度表達說明生長因子在ra滑膜組織中增多，同時引起血管肉芽翳的生長。ra不是唯一表達myc基因的風濕性疾病，在siogrens綜合癥，其典型病理組織部位可見c-myc基因的過度表達。
用免疫組織化學的方法在ra的滑膜組織中可以發(fā)現(xiàn)ras蛋白的過度表達。在骨關節(jié)中則沒有。ras主要位于浸潤生長部位的滑膜上皮層，和myc表達水平相同。現(xiàn)認為ras基因的作用是在細胞轉化的早期階段，類似癌前細胞發(fā)生的情況。癌基因ras編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是由ras蛋白激活，是癌基因信息聯(lián)鎖的一部分。c-jun癌基因家族不僅促進成纖維細胞的生長，而且這一家族的單個成員可以抑制成纖維細胞的轉化，并且拮抗ras的作用。最近有人證明在ra滑膜細胞中增殖性c-jun-b的過度表達，抑制性jun-d的降解，引起滑膜的增長。其他的學者亦發(fā)現(xiàn)在ra滑膜的上皮細胞、成纖維細胞中jun-b和c-fos的表達較oa和關節(jié)腫瘤高。junh和c-fos的轉錄產物共同調節(jié)轉錄激活因子ap-i，ap-i又調節(jié)組織降解分子的產生，特別是基質中的金屬蛋白酶。在鼠皮膚多級腫瘤模型中，c-jun基因的缺失突變阻止了ap-i的轉錄轉化激活，抑制了上皮細胞的嚴性調變。在ra中，滑膜細胞中巨噬細胞和t細胞的ap-i活性增加，可能是細胞因子tnf-a和il-1觸發(fā)的。
v-sis基因類似肉瘤病毒轉化基因，編碼pdgf-2樣多肽。它的受體是酪氨酸激酶，能引起細胞連續(xù)的惡性轉化，其序列已完全清楚。在ra，c-sis/pdgf系統(tǒng)可觸發(fā)滑膜細胞產生刺激滑膜增長細胞因子，主要由血小板、內皮細胞、巨噬細胞和滑膜細胞產生。pdgf的致分型原作用可以對成纖維細胞產生很強的影響。ra患者滑膜上皮細胞pdgf的mrna過度表達，并且pdgf的表達程度和與肝素結合的酸性成纖維細胞生長因子相關。pdgf在人細胞中被il-1抗拮。
肉芽組織浸潤性長入骨和軟骨如此空硬的組織，需要破壞這種組織完整性結構的酶，在ra，膠原酶和組織蛋白酶發(fā)揮這種降解作用。它們分解糖蛋白和膠原。半胱氨酸蛋白酶和組織蛋白酶-l，受癌基因控制，可以進一步降解基底膜并促進大量炎癥細胞通過絡未小血管進入滑膜組織。在體外ras轉化了的成纖維細胞產生組織蛋白酶-l。這可以解釋浸潤部位的ra滑膜標本中ras和組織蛋白酶b.d和l，亦受癌基因的調節(jié)，盡管這種聯(lián)系還未完全認識，但已發(fā)現(xiàn)egr-i和fos可引起成纖維細胞膠原酶的產生。
由于發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的凋亡很低，并認為ra的血管肉芽翳是一個半癌性生長原位腫瘤。近年發(fā)現(xiàn)凋亡促進分子fas存在于內皮細胞和其下屬分散的細胞中。，fas是一個48kd的糖蛋白細胞表面受體，屬于神經生長因子ngf家族并和t細胞表作用相關?；ぜ毎土馨图毎牡蛲隹梢员豢筬as抗體誘導。近來在ra上皮細胞的最下層的單個纖維細胞中發(fā)現(xiàn)前癌基因bc1、2的mrna的表達。它存在于b淋巴瘤，是鼠生長發(fā)育的重要基因，可特異性地抑制c-myc誘導的細胞凋亡并和fas直接發(fā)生作用。（實習編輯：丫丫）
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