急性缺血性腦損傷、神經(jīng)元壞死的發(fā)病機(jī)制和防治經(jīng)歷過長時間的研究過程，從選擇性神經(jīng)的細(xì)胞死亡至遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（dnd）以及至近年缺血半暗帶，缺血治療時間窗研究和溶栓治療進(jìn)展，為急性腦硬塞的治療提供光明前景。

一、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（dnd）

早在1925年spielmeyer提出選擇性神經(jīng)細(xì)胞易傷性，表現(xiàn)在不同的腦區(qū)，如海馬cal區(qū)，小腦蒲金野細(xì)胞和大腦皮層ⅲ-ⅳ層等神經(jīng)細(xì)胞損傷，曾有多種理論解釋，諸如血管理論，特異性易傷性、血管結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元理化特性等學(xué)說，也曾進(jìn)行多種動物模型研究，直至pulsinelli（1979）[1]首先建立四血管阻斷全腦缺血再灌注模型，促進(jìn)了腦缺血的實驗研究。

遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，kirino（1982）[2]應(yīng)用沙土鼠兩血管阻斷再灌注全腦缺血模型，發(fā)現(xiàn)海馬cal區(qū)2-7天后出現(xiàn)神經(jīng)元壞死稱為遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，同年pulsinelli[3]用大鼠4vo再灌模型取得相同的結(jié)果，即海馬ca4區(qū)為缺血性細(xì)胞改變，ca3菊反應(yīng)性改變，而cal區(qū)則為dnd改變。自此得到公認(rèn)并進(jìn)一步深入病理形態(tài)，超微結(jié)構(gòu)，理化改變研究對dnd發(fā)生機(jī)制取得突破性進(jìn)展：

1 自由基（fr）與dnd

自由基fr廣泛存在于生物體內(nèi)，正常生理情況下fr處在生成和清除平衡狀態(tài)不損害機(jī)體具有毒物降解作用，生物體內(nèi)的fr有：氧化自由基，過氧化氫和羥自由基等，實驗研究證明fr代謝失平衡是腦缺血再灌注dnd過程中的一個最基本特征[4，5]。腦缺血再灌注氧自由基過多，特別是超氧化陰離子過多造成組織損傷，有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血腦屏障遭破壞產(chǎn)生腦水腫；神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞的膜磷脂損傷、ca2+、na+、流入細(xì)胞內(nèi)、ca2+超載；興奮性氨基酸nmda受體神經(jīng)毒作用，造成神經(jīng)元損傷等[6]。臨床上應(yīng)用維生素c、e的抗氧化作用保護(hù)和治療受損神經(jīng)細(xì)胞。

2 細(xì)胞ca2+超載與dnd

細(xì)胞內(nèi)ca2+超載是缺血再灌注造成dnd的主要原因[7]。正常生理狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)外ca2+濃度相差近萬倍，多種ca2+通道維持這種正常遞度包括nmda受體通道。電壓依賴ca2+通道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ca2+通道、線粒體na/ca2+交換ca2+-atp酶和鈣調(diào)蛋白等[8]。當(dāng)腦缺血缺氧病理狀態(tài)下，eaa受體過度興奮，引起溶質(zhì)重排ca2+細(xì)胞內(nèi)流增加；高能磷酸化合物耗盡，離子泵受損，胞內(nèi)ca2+不能泵出，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對ca2+的攝取和鈣結(jié)合蛋白調(diào)蛋白的結(jié)合能力下降，造成細(xì)胞內(nèi)ca2+超載發(fā)生dnd。

3 興奮性氨基酸與dnd

興奮性氨基酸有谷氨酸和天門冬氨酸，在腦內(nèi)的glu為最多是cns中的興奮性遞質(zhì)參與多種生理功能包括感光信息處理，協(xié)調(diào)運(yùn)動，認(rèn)知過程的學(xué)習(xí)和記憶等。

正常glu細(xì)胞內(nèi)高于細(xì)胞間隙1000倍，實驗證明缺血5min，細(xì)胞間隙glu升高15-20倍，再灌注5min可恢復(fù)正常，但缺血20minglu升高達(dá)20-100倍，繼續(xù)再灌注20min亦不能恢復(fù)到正常水平，激活ampa受體通過開放使細(xì)胞內(nèi)能量和atp耗盡，細(xì)胞外k+濃度增加導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化na+在細(xì)胞內(nèi)堆積cl-和h2o細(xì)胞內(nèi)流造成細(xì)胞水腫---急性神經(jīng)元壞死[9，10]。glu大量在細(xì)胞間隙堆積膜去極化使ca2+通道，nmda受體通道，電壓依賴性ca2+通道開放，ca2+進(jìn)入細(xì)胞超載使蛋白激酶、磷酸酶、ca2+蛋白酶等代謝紊亂導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。

4 一氧化氮（no）與dnd

一氧化氮是一種為擴(kuò)散具有高度化學(xué)活性氣體分子，半衰期極短。在生物體內(nèi)由l-精氨酸和o2經(jīng)no合酶催化生成[11]。nos廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，具有多種生理功能；內(nèi)皮依賴性舒縮因子具有舒張血管，降低血壓的抗血小板聚集粘附作用，生物光轉(zhuǎn)換因子在視網(wǎng)膜光信號傳遞作用；神經(jīng)信使在感覺運(yùn)動神經(jīng)調(diào)節(jié)，在學(xué)習(xí)和記憶過程傳遞信息作用。

實驗資料表明no在缺血性腦損傷具有雙重性作用，腦缺血再灌注（2-3min）no迅速升高，再灌注1-2hno再度升高對神經(jīng)細(xì)胞有損害作用，如用n-甲基-l精氨酸或用n-硝基-l精氨酸可使no降低具有神經(jīng)元保護(hù)作用[12]。no的雙重作用，缺血早期有保護(hù)作用，晚期有神經(jīng)毒作用，缺血半暗帶區(qū)改善微循環(huán)挽救瀕死神經(jīng)細(xì)胞，而中心壞死則為加重?fù)p害作用。

二、缺血半暗帶和治療時間窗

astrup（1981）根據(jù)大腦中動脈堵塞模型缺血壞死區(qū)周邊新皮層局部腦血流降低至15ml.100g·min一腦電活動消失而細(xì)胞間隙k+無變化，當(dāng)其rcbf降低6ml.100g·min--k+突然升高，神經(jīng)細(xì)胞死亡，提出中心壞死區(qū)和缺血周邊半暗帶的概念[13]，引起廣泛注意，進(jìn)行多方面研究得到病理生理，生理生化、局部腦血流和能量代謝等驗證，缺血中心區(qū)為不可逆損害，其周邊區(qū)自發(fā)腦電活動消失，而離子平衡和膜結(jié)構(gòu)完整不受影響的組織半暗帶區(qū)是可挽救區(qū)。但病理形態(tài)變化的成熟性和時間的局限性從病理形態(tài)驗證早期半暗帶區(qū)存在困難，導(dǎo)致對半暗帶認(rèn)識不一致。以后kizumi首先應(yīng)用尼龍線穿插大腦中動脈法阻塞mca建立局灶腦缺血再灌注模型[14]，至90年代應(yīng)用此模型對缺血半暗帶的病理形態(tài)，圖像分析不同時間中心壞死區(qū)和半暗帶不同改變提出缺血治療時間窗為1-3h。本實驗室應(yīng)用大鼠局灶腦缺血/再灌注模型從不同時間缺血半暗帶中心壞死區(qū)的病理形態(tài)、圖像分析時間窗應(yīng)為2.5-3h。目前國內(nèi)外已經(jīng)根據(jù)缺血半暗帶和缺血治療時間窗[15，16]，以發(fā)病3h內(nèi)和/或發(fā)病3-6h內(nèi)病例開展多中心臨床溶栓治療研究，有待結(jié)果以供借鑒。

三、細(xì)胞凋亡與缺血性損傷

　早在70年代初，在胚胎發(fā)育研究中程序性細(xì)胞死亡被kerr提出凋亡是古希臘語脫落，凋謝之意。90年代細(xì)胞死亡研究深入發(fā)展作為一種細(xì)胞死亡形式細(xì)胞凋亡引起重視，細(xì)胞凋亡與過去的細(xì)胞壞死是兩種不同的細(xì)胞死亡形式，兩者在病理形態(tài)、生化改變、檢測方法、發(fā)生機(jī)制和意義各不相同，近年細(xì)胞凋亡現(xiàn)象研究發(fā)展迅速，在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括病理學(xué)、病理生理、生理生化、免疫病因、發(fā)病機(jī)制和防治進(jìn)行研究，特別在腫瘤研究上取得可喜結(jié)果。

近年來細(xì)胞凋亡在缺血性損傷已有較多報道[17]，結(jié)果表明在缺血半暗帶區(qū)的細(xì)胞凋亡較中心壞死區(qū)為多。本實驗室研究也證實缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主。膠質(zhì)細(xì)胞亦有凋亡但較少，再灌注后中心區(qū)凋亡減少增多尤其以靠近中心區(qū)的半暗帶邊緣最為明顯[18]。缺血再灌注24-48小時凋亡最重，再灌注96h凋亡細(xì)胞明顯減少，可以認(rèn)為半暗帶細(xì)胞凋亡是缺血性重要細(xì)胞死亡形式之一，至于缺血性細(xì)胞凋亡的意義，機(jī)制和轉(zhuǎn)歸以及如何挽救和保護(hù)凋亡細(xì)胞，雖然近年亦對凋亡相關(guān)基因表達(dá)和檢測有較多報道，進(jìn)一步防治仍有待進(jìn)一步研究。

四、缺血性損傷保護(hù)其它影響因素

　腦缺血損傷防治研究除注意以上問題外，以下問題也值得注意：

1溫度：低溫可以降低細(xì)胞代謝率對腦缺血損傷有保護(hù)作用。早在60年代實驗研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高溫加劇缺血性損害，低溫改變高能磷酸代謝狀態(tài)，減輕腦組織的細(xì)胞酸中毒，減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞。近年研究[19]低溫缺血損傷保護(hù)機(jī)制為抑制單胺能和氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，低溫使缺血壞死區(qū)面積減少，高溫可使梗塞面積增大，可惜至今低溫治療尚未用于臨床，不過在臨床治療過程中，注意治療感染并發(fā)癥，積極治療高熱仍然是十分重要的。

2血糖：高血糖對缺血性腦損傷的影響曾有過不同意見，但臨床病理和實驗病理研究均證實高血糖對急性腦梗塞或局灶性缺血再灌注模型加重?fù)p害。其發(fā)生機(jī)制認(rèn)為高糖使缺血區(qū)能量代謝障礙特別無氧糖酵解產(chǎn)生乳酸和h+，加重酸中毒，而對持續(xù)性局灶性缺血條件下，即慢性缺血過程高糖對腦損傷影響不一致，可能的原因是腦內(nèi)無糖原貯存，持久低糖對正?；虿±頎顟B(tài)的神經(jīng)元是不利的，甚至是有害的。

本實驗室在大鼠mcao缺血模型證實高血糖使腦缺血損害加重，不僅加重腦水腫而且伴有點狀出血[20]，也曾臨床研究950例急性腦卒中與血糖關(guān)系，得出結(jié)果急性腦卒中與應(yīng)激性血糖升高與急性腦卒中的預(yù)后也是呈正相關(guān)的[21]。因此在臨床腦梗塞病人要注意檢測血糖，在急性期治療不宜用高糖，但亞急性期或慢性恢復(fù)期則不宜低糖，臨床治療時應(yīng)予以注意。

3血壓：急性腦梗塞病人一過性血壓升高是常見的，降壓藥的應(yīng)用要慎重，動物實驗研究表明[22，23]缺血時血壓升高可使缺血所致塌陷血管開放，提高血流量，改善循環(huán)，排出代謝產(chǎn)物，防止白細(xì)胞和血小板聚集，臨床所見腦梗塞病例多為高齡老人，往往伴有全身動脈硬化，腦血流自動調(diào)節(jié)功能低下，影響腦血流和微循環(huán)，因此臨床治療急性腦梗塞在慎用或不用降壓藥。

4 白細(xì)胞和細(xì)胞因子

臨床尸檢病理早已發(fā)現(xiàn)腦梗塞病例在12-48小時白細(xì)胞增多，空氣栓塞狗缺血模型銦三標(biāo)記伽瑪照相可見缺血4小時白細(xì)胞聚集，24小時在血管內(nèi)外浸潤，48-72小時達(dá)高峰，研究證明白細(xì)胞增多加重了腦缺血損傷，其危害作用，阻塞微循環(huán)降低血流量；損傷血腦屏障，加重腦水腫，加重神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。用狗空氣栓塞模型氮芥清除白細(xì)胞可使腦血流增加和體感誘發(fā)電位改善[25]。本實驗室在大鼠局灶腦缺血/再灌注模型，24-48小時白細(xì)胞數(shù)明顯增多，用布洛芬，蛇毒因子干預(yù)白細(xì)胞減少，梗塞面積縮小。近年來研究認(rèn)為缺血性梗塞后，繼發(fā)性損傷中細(xì)胞因子，粘連分子等積極參與其損傷過程，如tnf、il-1、il-6等激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與繼發(fā)性炎性反應(yīng)加重缺血后損傷[26]。

五、腦梗塞的治療建議

根據(jù)以上實驗病理研究進(jìn)展，特別是近年提出缺血半暗帶和時間窗的概念以及病理演變過程，結(jié)合既往尸檢病理和臨床實踐對腦梗塞的治療原則建議是：

1既注意綜合整體治療，更重視個體化治療，在發(fā)病不同時間如超早期，急性期和恢復(fù)期；不同病因應(yīng)采用針對強(qiáng)的治療措施予以治療。

2改善和恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)微循環(huán)，阻斷腦梗塞病理進(jìn)展，依不同的病情選擇用藥。

3預(yù)防和治療缺血性腦水腫適時地應(yīng)用脫水降顱壓藥物。

4缺血性損傷神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療，急性期即可早應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑，進(jìn)行綜合治療包括鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑和其它腦代謝賦活劑等。

5加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和護(hù)理、預(yù)防、控制和治療并發(fā)病。監(jiān)測體溫和白細(xì)胞，監(jiān)測和調(diào)整血壓，注意出入量，提高血容量改善微循環(huán)。

6即要強(qiáng)調(diào)早期和規(guī)范化康復(fù)治療，也要注意清除致病危險因素治療預(yù)防再發(fā)。

六、腦梗塞的治療措施

根據(jù)以上六條原則，分為三個階段治療措施分列如下，供參考：

1 發(fā)病1-24小時或48小時階段治療：

（1）3-6小時內(nèi)適合溶栓治療，可用尿激酶鏈激酶，t-pa以及其它溶栓藥物進(jìn)行動脈或靜脈溶栓治療，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，就國內(nèi)情況，此項治療在研究探索階段，不宜廣為應(yīng)用，只能在有充分條件，以科研為主進(jìn)行多中心臨床試驗治療，取得經(jīng)驗后再推廣使用。

（2）發(fā)病后1-48小時，不用溶栓治療者，對各型缺血性腦血管病可依不同病情選用不同藥物治療。諸如腦血栓形成可用丹參、川芎嗪加入生理鹽水或706代血漿治療，不用葡萄糖注射液，或蛇毒制劑克栓毒和降纖酶等。也可選用抗凝劑治療和抗血小板制劑阿司匹林等。

（3）發(fā)病后12小時內(nèi)或24小時內(nèi)最好不用葡萄糖注射液，可用706代血漿，林格氏液加atp輔酶a、維生素c等，避免在急性期用高糖加重酸中毒和加重腦損害。

（4）在上述急性期治療的同時應(yīng)加用鈣離子拮抗劑，阻止ca內(nèi)流，解除血管痙攣，增加血流量，改善微循環(huán)，依血壓情況選用尼莫的平，尼卡的平、氟桂嗪和肉桂嗪等。

（5）同時亦應(yīng)加用自由基清除劑，神經(jīng)細(xì)胞賦活劑，保護(hù)半暗帶以減少神經(jīng)細(xì)胞死亡?？捎镁S生素c、e、甘露醇、地塞米松等。

（6）可試用興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑、抑制性氨基酸遞質(zhì)γ-氨基丁酸的增強(qiáng)劑。輔酶q10，維生素c、e及硫酸鎂等。

（7）加強(qiáng)護(hù)理，注意病人體溫和并發(fā)癥，肺炎發(fā)熱，白細(xì)胞升高等適當(dāng)降溫和消炎，降低白細(xì)胞等減輕缺血性腦損害。

（8）調(diào)整血壓，改善微循環(huán)，提高血容量，慎用或降血壓藥物，慎用或禁用血管擴(kuò)張劑，可用復(fù)方丹參，低分子右旋糖苷等。

（9）急重癥腦梗塞可提早應(yīng)用，脫水，降顱內(nèi)壓藥，甘露醇，速尿、果糖甘油鹽水、地塞米松等。重癥伴有腦疝或小腦大面積梗塞宜外科治療。

2、3-14天階段治療

（1）2-3天應(yīng)用脫水降顱壓藥物，減輕腦水腫，改善微循環(huán)是腦保護(hù)重要措施，應(yīng)用甘露醇、速尿、果糖甘油鹽水等，如有腦疝或小腦大面積梗塞則外科治療為宜。

（2）繼續(xù)應(yīng)用第一階段用藥（4）、（5）、（6）等項并可依病情調(diào)整用藥。

（3）繼續(xù)應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)、細(xì)胞賦活劑、銀杏提取物和復(fù)方丹參等。

（4）早期康復(fù)治療

（5）其它中藥活血化瘀治療，川芎嗪復(fù)方丹參等。

3、3-12周階段治療

（1）繼續(xù)和酌情調(diào)整細(xì)胞保護(hù)劑或細(xì)胞賦活劑。

（2）中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥，針灸治療。

（3）規(guī)范化的康復(fù)治療，包括認(rèn)知功能、言語功能和肢體運(yùn)動康復(fù)治療。

（4）繼續(xù)治療和消除腦梗塞致病因素，預(yù)防再發(fā)和復(fù)發(fā)。（責(zé)任編輯：小雨）