近日，美國加州大學圣地亞哥分校、加州大學舊金山分校、斯坦福大學和癌細胞圖譜項目（Cancer Cell Map Initiative）的研究人員開發(fā)出一種新的方法來尋找合成致死性的基因組合，這種方法為癌癥藥物開發(fā)提供120個新的機會。

據(jù)悉，導致癌癥的基因突變也會削弱癌細胞，從而使得人們有機會開發(fā)選擇性地殺死它們同時不影響正常細胞的藥物。這一概念被稱作“合成致死性（synthetic lethality）”，這是因為這些藥物僅對發(fā)生突變的（或者說合成的）細胞是致命性的。卵巢癌藥物奧拉帕尼（olaparib）的作用機制就是合成致死，當BRCA基因發(fā)生突變時，它抑制另一種發(fā)生突變的基因，從而僅殺死卵巢癌細胞。很多其他的癌癥可能也類似地按照這種方式加以治療，但是我們迄今為止并不知道哪些基因突變組合是合成致死性的。

為了克服這個限制，研究人員開發(fā)出一種新方法：利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9同時測試上千種合成致死性相互作用。CRISPR/Cas9的工作機制是：科學家們設(shè)計一種“向?qū)NA（gRNA）”匹配細胞中的一種特定的靶基因序列。這種gRNA引導Cas9酶到這個所需的位點上，在那里，它切割這種DNA序列。細胞能夠修復這種DNA斷裂，但是它不能準確地修復這種斷裂，因而讓這個基因失活。

在這項研究中，這些研究人員設(shè)計出含有兩種gRNA的CRISPR/Cas9系統(tǒng)：（1）一種gRNA靶向一個腫瘤抑制基因，該基因經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變；（2）另一種gRNA靶向一個也能夠被一種癌癥藥物破壞的基因。他們在三種實驗室細胞系人宮頸癌細胞、肺癌細胞和胚胎腎細胞中，利用這種系統(tǒng)靶向所有的73對癌基因，總共141,912種癌基因組合。他們隨后測量了細胞生長和死亡。這種方法揭示出120多種合成致死性相互作用。

以這種方式鑒定潛在的基因相互作用能夠揭示出基因間重要的功能性關(guān)系，這接著會影響對生物系統(tǒng)的基本理解和藥物開發(fā)。這些研究人員鑒定出的很多基因相互作用僅對這三種測試的細胞系中的一種細胞是合成致死性的，這意味著合成致死性相互作用可能在不同類型的癌癥中是不同的，這將是未來藥物開發(fā)的一種重要的考量因素。

研究人員稱，接下來，想要進一步優(yōu)化技術(shù)平臺，讓它變成更加強健。研究人員正在擴大癌癥基因網(wǎng)絡(luò)，這樣就能夠系統(tǒng)性地鑒定新的組合療法。