日本藥企大冢制藥（Otsuka Pharma）近日公布了血管加壓素V2受體拮抗劑tolvaptan（托伐普坦）治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的一項(xiàng)額外III期臨床研究的積極頂線數(shù)據(jù)。tolvaptan是全球獲批的首個(gè)治療ADPKD的藥物，已獲歐盟、加拿大、日本、韓國(guó)批準(zhǔn)。但在美國(guó)市場(chǎng)，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2013年針對(duì)tolvaptan治療ADPKD成人患者的新藥申請(qǐng)（NDA）發(fā)布了一份完整回應(yīng)函（CRL）。此次成功完成的這項(xiàng)III期臨床研究，將為之前的研究提供驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以解決FDA在這份CRL中提出的問(wèn)題。

該研究是一項(xiàng)多中心、國(guó)際性、隨機(jī)撤出、安慰劑對(duì)照、雙盲III期研究，共入組了1370例年齡在18-65歲伴有ADPKD誘導(dǎo)的慢性腎臟?。?階段晚期至4階段早期，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]范圍：65-25毫升/分鐘）并且以前未接受tolvaptan治療的成人患者，比較了tolvaptan（45-120mg/天）相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者隨機(jī)接受tolvaptan或安慰劑，治療周期為12個(gè)月。主要終點(diǎn)是估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）從治療前的基線水平到治療后評(píng)估的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是在研究的所有測(cè)量時(shí)間點(diǎn)tolvaptan相對(duì)于安慰劑在降低年化eGFR斜率（annualized eGFR slope，反映腎功能下降速度）的療效。

數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，tolvaptan治療組eGFR的降低幅度顯著小于安慰劑組（p＜0.0001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。eGFR是指單位時(shí)間內(nèi)由兩腎生成濾液的量，通過(guò)肌酐測(cè)定方程估算。eGFR在反映腎功能損害程度上具有獨(dú)特而重要的意義，其數(shù)值下降是診斷慢性腎臟病的一項(xiàng)重要指標(biāo)。該研究中所觀察到的差異，代表著在為期一年的治療期內(nèi)，與安慰劑組相比，tolvaptan治療組患者腎功能損害降低了35%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，tolvaptan與安慰劑相比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異（p＜0.0001）。

該研究中，未觀察到tolvaptan治療相關(guān)的新的安全信號(hào)。正如之前的II期臨床研究所觀察到的，與安慰劑相比，tolvaptan治療組有更多的患者發(fā)生肝酶水平升高（＞3倍上限[ULN]）：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT：5.6% vs 1.2%）和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST：3.5% vs 0.9%）；然而，這些患者中沒(méi)有一例表現(xiàn)出總膽紅素超過(guò)2倍ULN。與tolvaptan治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件（發(fā)生率＞5%，且比安慰劑至少大1%）包括：腹瀉（6.9% vs 3.4%）、疲勞（6.8% vs 3.5%）、多尿（5.3%比1.6%）。該研究的數(shù)據(jù)將提交至2017年下半年舉行的腎病學(xué)醫(yī)學(xué)大會(huì)。

▍tolvaptan：全球首個(gè)治療常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的藥物

tolvaptan是一種血管加壓素（vasopressin）V2受體拮抗劑，每日口服2次，該藥具有一種獨(dú)特的作用機(jī)制，僅僅促進(jìn)水的排泄而不會(huì)影響其他電解質(zhì)如鈉離子的排泄。血管加壓素是一種激素，正常情況下通過(guò)刺激腎臟的水重吸收來(lái)維持機(jī)體水分平衡。在常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）患者中，血管加壓素水平高于正常人群。高水平的血管加壓素能促進(jìn)囊腫的生長(zhǎng)，從而使腎臟腫脹體積增大。tolvaptan通過(guò)阻斷血管加壓素的作用，減緩腎囊腫的生長(zhǎng)速度。

在日本，tolvaptan于2010年10月獲批用于治療心力衰竭患者的過(guò)量水潴留，2013年9月獲批用于肝硬化患者的過(guò)量水潴留，2014年3月獲批成為全球首個(gè)用于延緩常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）患者腎臟腫大的藥物。

在美國(guó)和歐盟，tolvaptan于2009年獲批用于低鈉血癥（hyponatremia）的治療。自2015年以來(lái)，tolvaptan已獲歐盟、加拿大、韓國(guó)批準(zhǔn)用于常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）的治療。目前，tolvaptan已獲全球40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于不同的適應(yīng)癥。在日本，tolvaptan的品牌名為Samsca；在日本以外市場(chǎng)，tolvaptan銷(xiāo)售用于治療ADPKD時(shí)的品牌名為Jinarc。

常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）是一種最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎病，人群患病率為1/400~1/1000。該病具有遺傳異質(zhì)性和延遲顯性，臨床以腎臟囊腫及一系列腎外表現(xiàn)為特點(diǎn)。60歲時(shí)，50%以上的患者不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)入終末期腎衰竭。該病是繼糖尿病、高血壓、腎小球腎炎之后最容易引起終末期腎病的疾病。據(jù)估計(jì)，大約10%的終末期腎衰是由該病導(dǎo)致。