7月12日，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)全票(10：0)建議批準(zhǔn)諾華治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童和成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) CAR-T藥物CTL019 (Tisagenlecleucel)的上市，并將會(huì)在10月3日根據(jù)專家意見做出最終決定。

這是在PD-1/L1之后另一款免疫腫瘤治療方法，似乎在免疫腫瘤療法的幫助下，人類距最終戰(zhàn)勝腫瘤又近了一步，通過(guò)與賓西法尼亞大學(xué)合作，諾華自2015年4月就開始對(duì)63例接受單一靜脈注射Tisagenlecleucel的患者進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)顯示，總緩解率達(dá)到82.5% (52/63)。52例緩解患者當(dāng)中，有40例(63%)患者在給藥后3個(gè)月完全緩解，12例(19%)患者完全緩解且有不完全紅細(xì)胞修復(fù)。

雖然CAR-T目前表現(xiàn)的治療效果令人滿意，但其毒性也非常高，部分病例表現(xiàn)出一類特殊的臨床綜合征，細(xì)胞因子釋放綜合癥(Cytokine Release Syndrome，CRS)，臨床表現(xiàn)為缺氧，發(fā)熱，低血壓，以及血清中某種細(xì)胞因子上升后導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(導(dǎo)致精神狀態(tài)改變，思維遲緩，抽搐)，該綜合征通常在回輸T-細(xì)胞24小時(shí)左右出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)天，關(guān)于其毒性原因，目前認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障后在腦髓液中引起二次激活，也可能與CD-19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)有關(guān)，但具體原因尚不得而知。

目前，針對(duì)CD-19靶點(diǎn)研究CAR-T療法的三大公司，Kite，Juno，Novartis中，僅Novartis沒有公布完整的臨床死亡病例數(shù)據(jù)，已知的7例死亡病例如下表。

JCAR014已經(jīng)報(bào)道了7例死亡病例，因此，JUNO放棄了繼續(xù)對(duì)JCAR014研發(fā)的計(jì)劃，JCAR015在之前已經(jīng)因?yàn)樗劳霾±l發(fā)而終止開發(fā)。對(duì)比JCAR014，JCAR017雖然同樣以4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，但兩者的生產(chǎn)工藝有區(qū)別，使得JCAR017的死亡率降低，在療效方面，JCAR017也被投資人認(rèn)為是潛在有效的血液癌治療方法。

同樣Kite也被安全性問(wèn)題困擾著，因?yàn)樵摴镜腒TE-C19與JCAR015結(jié)構(gòu)相似，在JCAR015臨床試驗(yàn)被叫停之后，Kite的股票價(jià)格曾下降9%，Kite對(duì)此的回應(yīng)是：KTE-C19在安全性上要比JCAR015高，在一項(xiàng)200個(gè)患者參與的臨床試驗(yàn)中僅有1例患者是因?yàn)槟X水腫死亡，統(tǒng)計(jì)顯示，KTE-C19相關(guān)的死亡事件僅占2%。

對(duì)于CAR-T療法會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合癥的具體原因尚不得而知，有人猜測(cè)是共刺激域引起的，有人猜測(cè)是由于不同的生產(chǎn)工藝導(dǎo)致的，也有人說(shuō)是研究指標(biāo)差異，考慮到不同CAR-T的具體結(jié)構(gòu)不同，且目前已掌握的臨床數(shù)據(jù)量不足以支撐對(duì)其副作用的詳細(xì)研究，因此，任何結(jié)論都為時(shí)尚早。好在FDA已經(jīng)開始收集CAR-T療法的毒性數(shù)據(jù)，希望可以盡早解決這一問(wèn)題。

參考：

1.Spotlight – Putting a number on CAR-T deaths

2.Kite investors see an uncomfortable parallel with Juno

3.Novartis CAR-T cell therapy CTL019 unanimously (10-0) recommended for approval by FDA advisory committee to treat pediatric，young adult r/r B-cell ALL

4.CAR T-Cell Therapy：Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers