日前，勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 公司發(fā)布了名為RE-VERSE AD的臨床3期試驗的最終結(jié)果。這項試驗結(jié)果表明，idarucizumab (美國上市的商品名Praxbind)在需要急救的患者身上能夠迅速逆轉(zhuǎn)Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate，達比加群酯甲磺酸鹽)的抗凝作用。 Idarucizumab在需要緊急手術(shù)的患者和出現(xiàn)無法控制或危及生命的出血患者身上的療效非常一致。逆轉(zhuǎn)Pradaxa的抗凝血效果可以讓醫(yī)生們迅速開始必要的緊急護理。這項研究結(jié)果發(fā)表在近期的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上。

房顫患者 (atrial fibrillation) 發(fā)生栓塞性并發(fā)癥的風(fēng)險顯著增加，因此他們經(jīng)常需要服用抗凝劑 (anticoagulant) 來預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。Pradaxa是一種創(chuàng)新口服抗凝劑，它的主要成份dabigatran（達比加群酯）通過與凝血酶(thrombin)相結(jié)合，防止凝血酶激發(fā)凝血的連鎖反應(yīng)，從而達到抗凝血的效果。但是房顫患者在日常生活中可能有緊急情況導(dǎo)致他們需要逆轉(zhuǎn)dabigatran的抗凝血效果，比如他們需要接受緊急手術(shù)或者體內(nèi)出現(xiàn)大出血。這時候迅速有效地逆轉(zhuǎn)dabigatran 的抗凝血效果將成為挽救患者生命的重要步驟。

▲idarucizumab單抗可以特異性結(jié)合dabigatran，逆轉(zhuǎn)后者的抗凝效果（圖片來源：Business Wire）

勃林格殷格翰公司研發(fā)的idarucizumab是人源化單克隆抗體片段，它能夠特異性地與dabigatran相結(jié)合，而且親合力高于dabigatran與凝血酶的親合力。因此idarucizumab一旦進入血液循環(huán)，可以迅速地清除血液中的dabigatran，從而逆轉(zhuǎn)dabigatran的抗凝血效果。基于idarucizumab在健康人身上的療效，F(xiàn)DA已經(jīng)加速批準它用于逆轉(zhuǎn)dabigatran的抗凝血效果。Idarucizumab是目前首個及唯一批準的口服抗凝劑的特異性逆轉(zhuǎn)劑。

這項名為RE-VERSE AD的臨床3期試驗于2014年5月開始，是在真實世界緊急情況下新型口服抗凝劑（NOAC）逆轉(zhuǎn)劑的最大規(guī)模研究。（注：真實世界研究（real world research，RWR）是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更廣大受試人群）的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，并注重有意義的結(jié)局治療。）該全球性多中心臨床3期試驗在393個國家的173個地點開展，總計503名患者在真實世界的急救情況下（real-world emergency settings）接受了idarucizumab的治療。這些患者中有60％出現(xiàn)包括顱內(nèi)出血和胃腸道出血在內(nèi)的危及生命的內(nèi)出血，另外40％的患者需要接受侵入性手術(shù)或者急救手術(shù)。

RE_VERSE AD 的主要終點是在接受治療后4小時內(nèi)Pradaxa的抗凝血效果得到逆轉(zhuǎn)。運用稀釋凝血酶凝固時間(diluted thrombin time，dTT)和ecarin 凝血時間(ecarin clotting time，ECT)作為測量指標，100％的患者達到了主要終點。逆轉(zhuǎn)效果在idarucizumab輸入后就立即就可以觀察到，并且在大多數(shù)患者身上會持續(xù)24小時。一次劑量為5克的idarucizumab在98％的患者身上足以達到預(yù)期的逆轉(zhuǎn)效果。

在出現(xiàn)急性出血的患者群中，接受治療的患者平均在2.5小時內(nèi)出血停止。而在那些需要緊急手術(shù)的患者群中，在接受治療后平均1.6小時可以開始進行需要的手術(shù)。93.4%需要手術(shù)的患者在手術(shù)過程中止血狀態(tài)正常。作為次要終點，這些臨床結(jié)果顯示出逆轉(zhuǎn)抗凝血效果的臨床影響。

“緊急事故可能在任何人身上發(fā)生。服用抗凝劑的房顫患者可以會對他們遇到緊急情況時的處理方式感到焦慮，”RE-VERSE AD的主要負責(zé)人，托馬斯·杰斐遜大學(xué)(Thomas Jefferson University) Sidney Kimmel 醫(yī)學(xué)院的急診醫(yī)學(xué)教授Charles Pollack博士說：“RE-VERSE AD試驗結(jié)果表明idarucizumab能夠在很短時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)dabigatran 的抗凝血功能。這讓急診醫(yī)生們能夠?qū)Ｗ⒂诮鉀Q眼前的緊急情況。”

參考資料：

[1] Final Phase III Study Results Reinforces Safety and Efficacy of Praxbind® as Reversal Agent for Pradaxa® Patients in Emergency Situations

[2] Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis

[3] Praxbind