近年來，抗癌藥物發(fā)展迅速，靶向藥物依然受寵有加，細(xì)胞毒藥物則熱情不再。幾乎每年都會有幾個、甚至十幾個靶向抗癌藥物成功上市。然而，藥物研發(fā)絕不等于臨床使用(尤其是我國國內(nèi))，由于種種原因，醫(yī)生針對癌癥患者所開的用藥處方中，仍以一些“一線老藥”為主，“好而貴”的靶向藥物的使用并未跟上藥物研發(fā)的速度。故而，我國抗癌藥物市場靠前的藥物并非“某某單抗”、或“某某替尼”，抗癌第一大藥仍是多年使用的老藥~紫杉醇。

紫杉醇的成長史！

1958年，美國國家癌癥協(xié)會(NCI)發(fā)起一項歷時20余年的篩選3.5萬多種植物提取物的計劃，過程中Wall和Wani于1963年從太平洋紅豆杉(紅豆杉又名紫杉，是遠(yuǎn)古第4紀(jì)冰川后遺留下來的56種瀕危物種植物中最珍稀的藥用植物之一，在地球上已有250萬年的歷史，被稱為植物王國的“活化石”，全世界共有11個種，我國有4個種和1個變種)的皮中提取得到紫杉醇(每3kg樹皮只能提取約0.3g紫杉醇)；

1964年，細(xì)胞毒性實驗證明了這一提取物的生物活性；

1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分，同年，Wani等確定了該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；

1978年，確定了紫杉醇的劑型；

1979年，Horwitz等人報告紫杉醇的作用機(jī)理；

1980年，進(jìn)行給藥規(guī)程化研究，對紫杉醇進(jìn)行毒理學(xué)實驗并于1982年完成了毒理學(xué)研究；

1983～1987年完成Ⅰ期臨床試驗；

1987～1989年完成Ⅱ期臨床試驗；

1990年以后，轉(zhuǎn)入Ⅲ期臨床試驗；

1992年12月29日，美國FDA批準(zhǔn)BMS公司(憑借其可提供17kg紫杉醇的代價獲得了紫杉醇藥品研究與開發(fā)專有權(quán))研發(fā)的紫杉醇針劑(商品名：Taxol)用于治療晚期卵巢癌。

圖1：紅豆杉和紫杉醇化學(xué)結(jié)構(gòu)

紫杉醇~美國FDA的適應(yīng)癥獲批情況

1992年，被批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌的二線治療

1994年，被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療

1997年，被批準(zhǔn)用于卡波西肉瘤的治療

1998年，被批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療

1998年，被批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑用于晚期卵巢癌的一線治療

1999年，被批準(zhǔn)用于淋巴結(jié)陽性乳腺癌的輔助治療

國內(nèi)紫杉醇品種申報情況

國內(nèi)對于紫杉醇申報的品種主要有紫杉醇注射液、紫杉醇微乳注射液、紫杉醇脂質(zhì)體注射液、紫杉醇脂質(zhì)微球注射液、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)以及注射用紫杉醇聚合物膠束。自2000年開始，國家開始承辦紫杉醇相關(guān)產(chǎn)品的注冊申請，其中，申請數(shù)量最多的年份當(dāng)屬2005年。截至發(fā)稿，據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該品種已有數(shù)十家企業(yè)遞交了注冊申請，辦理狀態(tài)方面“制證完畢-已發(fā)批件”的共146件，在審狀態(tài)22件，且許多企業(yè)拿到了臨床、生產(chǎn)批件，當(dāng)然也有一些企業(yè)的申請結(jié)果為“不批準(zhǔn)”。在申報單位體制方面，高校、研究所、外企、國企、上市公司、中小型民營企業(yè)等均有涉及。

圖2：承辦日期、數(shù)量、辦理狀態(tài)

國內(nèi)紫杉醇市場銷售情況

在國內(nèi)市場銷售額方面，自2012年銷售額突破10億人民幣后，紫杉醇的銷售額連續(xù)5年呈遞增狀態(tài)，2016年超過了16億人民幣，位居國內(nèi)藥品銷售額第6位，前面的5個品種分別為人血白蛋白、氯化鈉(藥用)、氯吡格雷、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯以及恩替卡韋；城市方面，銷售額最高的區(qū)域為珠三角，超過了2億人民幣，緊隨其后的為廣州、上海、北京，其銷售額處于1.7~2.3億人民幣之間；企業(yè)方面，起初BMS公司紫杉醇的市場占有一直不錯，處于領(lǐng)跑狀態(tài)，但隨著仿制產(chǎn)品、改良產(chǎn)品的相繼上市，2016年國內(nèi)紫杉醇制劑銷售最好的三家分別是南京綠葉思科藥業(yè)有限公司、BMS和Abraxis，其中南京綠葉思科的注射用紫杉醇脂質(zhì)體“力撲素”的銷售額超過了10億人民幣，遙遙領(lǐng)先，而BMS的紫杉醇制品泰素(Taxol)銷售額還不到2億人民幣。

圖3：國內(nèi)紫杉醇?xì)v年銷售額情況

圖4：國內(nèi)紫杉醇銷售地域分布情況

“國外~BMS” VS “國內(nèi)~南京綠葉思科”

BMS公司的紫杉醇一經(jīng)上市，次年銷售額便成功破億(美元)，1998年突破10億美元大關(guān)(12.06億美元)成為重磅炸彈級產(chǎn)品，2000年達(dá)到了公司該產(chǎn)品的銷售峰值~近16億美元，占公司當(dāng)年年度藥物銷售額的10%，創(chuàng)下當(dāng)時的單一抗癌藥物銷售之最。之后，隨著優(yōu)勢劑型、以及同類產(chǎn)品的相繼上市，BMS公司的紫杉醇銷售額逐漸下滑。

圖5：BMS公司紫杉醇(Taxol)全球銷售額情況

南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，主要研發(fā)方向即為腫瘤領(lǐng)域，早在2004年，南京綠葉思科藥業(yè)有限公司(當(dāng)時申報注冊名稱為南京思科藥業(yè)有限公司)便拿到了紫杉醇的批件，并上市產(chǎn)品注射用紫杉醇脂質(zhì)體~“力撲素”，憑借該產(chǎn)品，公司獲得了我國六部委“優(yōu)秀新產(chǎn)品”、“中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)一等獎”、“江蘇省科技進(jìn)步二等獎”等系列獎項。2004年，經(jīng)過專家論證，被江蘇省科技廳批準(zhǔn)設(shè)立“江蘇省脂質(zhì)體藥物工程技術(shù)研究中心”，并依托該中心的技術(shù)力量完成了多個脂質(zhì)體類藥物的申報。

圖6：南京綠葉思科藥業(yè)有限公司~力樸素歷年銷售額

小結(jié)

不同于以往藥物上市的歷程，BMS公司的紫杉醇可以說完全是憑借自身“以不變應(yīng)萬變”的硬實力 ，接過了美國NCI開發(fā)紫杉醇的重任，并使之成功上市，救助了眾多癌癥患者；而我國南京綠葉思科能夠通過研發(fā)的深入，奪取BMS紫杉醇產(chǎn)品在國內(nèi)的市場，并一同建立科研基地(脂質(zhì)體中心)，更是難能可貴。細(xì)胞毒藥物的一線臨床使用，相信還會持續(xù)很久，紫杉醇的市場占有也似乎還會繼續(xù)擴(kuò)大，不過，隨著我國與世界藥物研發(fā)-使用的距離越來越小，市場中某些產(chǎn)品必然會在一定程度上被更新?lián)Q代，到那時，紫杉醇是否仍會如此堅挺，“客官，您怎么看呢”？

參考：

1.藥渡數(shù)據(jù)

2.PDB數(shù)據(jù)

3.湯森路透數(shù)據(jù)

4.藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)

5.BMS官網(wǎng)

6.南京綠葉思科官網(wǎng)