在一項(xiàng)新的研究中，來自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)道，阻斷T細(xì)胞表面上的兩個(gè)不同檢查點(diǎn)的癌癥免疫療法通過增殖浸潤到腫瘤中的不同類型的T細(xì)胞，對(duì)癌癥發(fā)動(dòng)免疫攻擊。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月10日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”。論文通信作者為德州大學(xué)MD安德森癌癥中心免疫學(xué)系主任Jim Allison教授和Allison實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Spencer Wei博士。

這些研究人員分析了來自接受抗CTLA-4或抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療的小鼠腫瘤模型和人黑色素瘤的浸潤性T細(xì)胞。利用質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（mass cytometry），他們分析了33種細(xì)胞表面標(biāo)志物和11種細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物來描述這些浸潤性T細(xì)胞。

Allison說，揭示每種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制為更加準(zhǔn)確地理解如何單獨(dú)地使用這些抑制劑藥物和將這些藥物與其他的療法組合使用打開大門。

當(dāng)分析浸潤性T細(xì)胞時(shí)，Wei和同事們發(fā)現(xiàn)：（1）抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致ICOS（一種免疫刺激蛋白）陽性的CD4效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生增殖，而且這些細(xì)胞與小鼠中存在的更小腫瘤強(qiáng)烈地相關(guān)聯(lián)；（2）抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑和抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑極大地導(dǎo)致CD8 T細(xì)胞（T細(xì)胞家族中最為強(qiáng)大的殺傷性細(xì)胞）發(fā)生增殖，而且它們與小鼠中存在的更小腫瘤強(qiáng)烈地相關(guān)聯(lián)；（3）這些PD-1陽性CD8 T細(xì)胞具有一種精疲力竭類似的表型（exhausted-like phenotype），而且它們具有缺乏活性的標(biāo)志物（包括其他的免疫檢查點(diǎn)），不過不一定是沒有活性的，可能仍然具有顯著的功能性。

Allison說，“抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑（即PD-1抗體）增強(qiáng)這些細(xì)胞的活性，但是它們依然保持它們的精疲力竭表型，這提示著當(dāng)撤回PD-1抗體時(shí)，它們將處于缺乏活性的狀態(tài)。”這表明需要長期地給予這種藥物，而當(dāng)前的抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療方案提供一到兩年的治療。

這些研究人員在一種已知具有高度免疫原性的對(duì)免疫療法比較敏感的小鼠黑色素瘤模型和一種具有較差免疫原性的（相比于黑色素瘤更加類似于前列腺癌的）小鼠模型中開展這些實(shí)驗(yàn)。

這兩種藥物通過讓這兩種腫瘤類型中的相同的浸潤性T細(xì)胞發(fā)生增殖而發(fā)揮作用，因此它們的作用機(jī)制似乎與腫瘤特征無關(guān)，但是腫瘤特征可能影響治療反應(yīng)強(qiáng)度。

隨后對(duì)外科手術(shù)切除的人黑色素瘤開展的分析表明抗CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑和抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑都會(huì)擴(kuò)大T細(xì)胞群體，這類似于在這兩種小鼠中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。

這些研究人員注意到，還需在更大的研究中驗(yàn)證和更加深入地理解這些發(fā)現(xiàn)。

Allison發(fā)明了作為一種癌癥療法的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而且他的研究導(dǎo)致開發(fā)出易普利姆瑪（ipilimumab，商品名Yervoy）和一種通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的方法。通過阻斷CTLA-4，即一種位于T細(xì)胞表面上的關(guān)閉免疫反應(yīng)的蛋白，易普利姆瑪激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥。

隨后，其他的研究人員已開發(fā)出阻斷PD-1或者它的一種主要的活化配體PD-L1的檢查點(diǎn)抑制劑。PD-1是T細(xì)胞表面上的一種不同的抑制免疫反應(yīng)的蛋白。PD-L1可在腫瘤和正常細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)到。

原標(biāo)題：Cell：重磅！揭示免疫檢查點(diǎn)抑制劑攻擊癌癥機(jī)制