新聞事件

今天施貴寶公布了其Opdivo/Yervoy組合作為一線療法在晚期腎癌（RCC）病人與Sutent比較的三期臨床CM214的頂層數(shù)據(jù)。O/Y組合的應答率為41.6%，Sutent為26.5%，達到這個一級終點。但是這個組合錯過mPFS這個一級終點（11.6對8.4個月，但未達到統(tǒng)計顯著）。這個試驗將繼續(xù)進行，等待另一個一級終點OS的結果。受此消息影響施貴寶收盤后交易下滑3.4%。

藥源解析

這個結果應了那句歌詞了，“hello darkness my old friend, I have come to talk with you again”。PD-L1表達水平和PFS作為試驗終點是PD-1藥物開發(fā)的兩個定時炸彈，說不上哪個適應癥就出來給你一拳。這個CM214無PD-L1表達限制。雖然Opdivo在二線RCC標簽無PD-L1限制，但一線療法病人和標準療法都有所不同。羅氏的Tecentriq/Avastin組合在PD-L1>1%人群比Sutent降低36%進展風險，但在all-comer人群這個優(yōu)勢消失。

當然最主要的OS終點如果達到那么這些爭論就都不存在了。因為免疫療法的假性進展，PFS作為試驗終點在其它腫瘤也很難達到，最近的Mystic也未能達到這個終點。輝瑞/德國默克和默沙東的一線RCC組合也無PD-L1限制，現(xiàn)在被認為存在較大失敗風險。RCC因為標準療法變化較快是PD-1藥物的重要競爭領域，所有PD-1藥物都有正在進行的一線RCC試驗。雖然PD-1競爭最熱鬧，但Exelixis的cMet抑制劑Cometriq（通用名cabozantinib）可能捷足先登最先進入RCC一線。Cometriq顯示比Sutent降低30%進展風險，Exelixis今天收盤后上揚2%。

Mystic的暫時失敗令PD-1/CTLA4組合在一線肺癌受到質疑，這個結果將令O/Y組合受到更深質疑。雖然PD-1和CTLA4是兩個最重要的已知檢查點，機理上也相對正交，但到目前為止這個組合在臨床試驗中帶來的價值有限。雖然在肺癌、惡黑增加應答率，但毒性也比較大。這個組合在多數(shù)對照試驗中尚未顯示PFS或OS優(yōu)勢（但在一線惡黑顯示微弱OS優(yōu)勢），據(jù)我所知目前這個組合還沒有被批準用于任何腫瘤的治療。施貴寶也在一線腎癌開發(fā)次序使用Opdivo、Yervoy以及Opdivo與其它免疫療法如Lag-3抗體的組合。

PD-1的競爭十分激烈，誰發(fā)生意外都不意外。目前為止Keytruda表現(xiàn)最為穩(wěn)定，但最近也在MM、頭頸癌失手。PD-1藥物幸福來的有點太突然，適應癥的擴大速度比對機理和藥物性質的理解更快。雖然這對成功的適應癥來說是個good problem to have，但是對于擴大適應癥的廠家來說卻是一個潛在的風險。