美國食品和藥物管理局（FDA）近日授予了5個藥物孤兒藥地位（ODD），分別為：（1）H3 Biomedicine公司的口服強效選擇性SF3B小分子調(diào)節(jié)劑H3B-8800治療急性髓性白血病（AML）和慢性粒單核細胞白血病( CMML)；（2）Inventiva公司的小分子藥物odiparcil（前稱IVA336）治療粘多糖貯積癥MPS VI（Maroteaux-Lamy綜合征，一種罕見的兒科遺傳性退行性疾病）；（3）Curtana制藥公司的轉(zhuǎn)錄因子Olig2抑制劑CT-179治療膠質(zhì)瘤，包括成人膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）和兒科高級別膠質(zhì)瘤；（4）Lion TCR公司2個T細胞療法治療肝細胞癌（HCC）。

獲得孤兒藥地位，意味著制藥公司在藥物研發(fā)和商業(yè)化方面將獲得各種激勵措施，如臨床試驗費用相關的稅收抵免、FDA用戶費減免、臨床試驗設計中FDA的協(xié)助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場獨占期。

（1）H3B-8800：口服強效選擇性SF3B調(diào)節(jié)劑，治療白血病

H3B-8800是H3 Biomedicine公司的先導化合物，目前正處于I期臨床開發(fā)，該藥是一種強效、選擇性、口服生物可利用的小分子調(diào)節(jié)劑，針對野生型和突變型剪接因子3b復合物（SF3B）具有調(diào)節(jié)作用。目前，H3公司正開發(fā)H3B-8800作為一種抗癌制劑。在臨床前研究中，當給予口服耐受劑量時，H3B-8800表現(xiàn)出劑量依賴性的正常和異常剪接調(diào)制作用。在攜帶剪接體突變的一些臨床前移植瘤模型中，H3B-8800口服給藥表現(xiàn)出優(yōu)先的抗腫瘤活性。H3 公司在剪接方面的領先研究和發(fā)現(xiàn)項目旨在開發(fā)靶向癌癥中與失去管制的RNA穩(wěn)態(tài)相關漏洞的藥物。

H3公司總裁兼首席執(zhí)行官Markus Warmuth表示，此次H3B-8800被授予孤兒藥地位是H3公司正在開展的癌癥基因組學驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)項目的一個關鍵里程碑。該公司對其科學及臨床團隊所取得的進步感到高興，并期待著繼續(xù)調(diào)查H3B-8800作為這些疾病患者的潛在治療選擇。

H3公司是一家位于美國馬薩諸塞州劍橋市的生物制藥公司，專門從事精準腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，該公司作為日本藥企衛(wèi)材（Eisai）美國制藥運營的子公司，通過利用現(xiàn)代合成化學、化學生物學和人類遺傳學，其目標是向市場推出新一代癌癥治療藥物，改善患者的生活。

（2）Odiparcil：治療粘多糖貯積癥MPS VI

MPS VI（maroteaux-Lamy綜合征）是一種罕見的兒科遺傳性退行性疾病，特征是N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（芳香基硫酸酯酶B，ASB）的異常功能導致硫酸皮膚素和硫酸軟骨素在細胞、組織、器官中的積累。患者表現(xiàn)為臉部粗糙、身材矮小、角膜混濁、聽力損失、多發(fā)性骨發(fā)育障礙、肝脾腫大、心臟瓣膜病、肺功能降低，但無智力缺損。和其他MPS一樣，MPS VI的發(fā)病時間、進展速度、疾病程度在不同個體間可能有所不同。若未經(jīng)治療，MPS VI嚴重患者的預期壽命僅為20年，較不嚴重者壽命延長。MPS VI在活產(chǎn)嬰兒中的患病率估計為22.5萬分之一。當前的治療方案如酶替代療法（ERT）或造血干細胞移植（HSCT），還沒有治愈MPS VI的藥物，導致該領域存在著遠未滿足的醫(yī)療需求。

odiparcil是一種口服治療藥物，目前正開發(fā)作為3種類型粘多糖貯積癥的治療，分別為MPS I（Hurler/Scheie綜合征），MPS II（Hunter綜合征），MPS IV（Maroteaux-Lamy綜合征）。Inventiva公司即將啟動一項IIa期iMProveS（改善MPS治療）研究，該研究為期26周，將在2個歐洲臨床站點開展，旨在24例MPS VI成人患者中證明odiparcil的安全性、耐受性和療效。如果該研究獲得積極數(shù)據(jù)，該公司計劃在美國和歐盟啟動一項關鍵性III期臨床研究，調(diào)查odiparcil治療MPS VI患者的療效和安全性。

Inventiva是一家專門從事與核受體、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳學調(diào)節(jié)器相互作用的藥物開發(fā)。該公司的研究引擎開辟了治療纖維化疾病、癌癥及醫(yī)療需求嚴重未得到滿足的罕見病領域的新突破性療法。

IVA337是該公司的先導產(chǎn)品，這是一種抗纖維化藥物，具有很強的作用機制，能夠激活全部3種類型過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs），這些受體在控制纖維化過程中發(fā)揮著關鍵作用。IVA337開發(fā)用于2種疾病的治療：NASH，這是一種嚴重且日益普遍的肝臟疾病，影響美國超過3億人；系統(tǒng)性硬化癥，這是一種具有非常高死亡率的疾病，目前無批準的治療藥物。

odiparcil是該公司的第二個臨床產(chǎn)品。 目前，Inventiva已與制藥巨頭艾伯維和勃林格殷格翰達成了合作伙伴關系。

（3）CT-179：轉(zhuǎn)錄因子Olig2抑制劑，靶向癌癥干細胞，治療膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成人中最常見、最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。根據(jù)美國腦瘤協(xié)會（ABTA）估計，在2017年預計將增加1.239萬GBM新病例。治療GBM的傳統(tǒng)治療方法包括手術、化療和放射治療，靶向腫瘤體積，但對膠質(zhì)瘤癌癥干細胞（CSCs）的作用有限，這些干細胞是導致大多數(shù)GBM患者疾病復發(fā)的原因。相應地，GBM領域存在著顯著未滿足的醫(yī)療需求，患者中位存活時間不足15個月，5年生存率低于10%。

Olig2是一種轉(zhuǎn)錄因子，對正常的大腦發(fā)育非常重要，同時已被證明是一個重要的致癌基因，能夠控制腫瘤發(fā)生、生長、浸潤、分化、抗輻射。通常，Olig2在正常腦組織中不活躍，但在所有彌漫性膠質(zhì)瘤中高表達，同時被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎所有GBM癌癥干細胞中，這使得Olig2成為一個非常有吸引力的藥物靶標。CT-179是一種高度有效的Olig2抑制劑，在動物模型中能選擇性保護正常細胞并顯著降低癌細胞向正常腦組織的遷移。

CT-179口服可利用，很容易穿過血腦屏障，在大腦中達到很高的濃度，在腦腫瘤動物模型中顯著延長生存。重要的是，在相關動物模型中，CT-179聯(lián)合標準治療藥物替莫唑胺和放療顯著抑制了腫瘤生長，并延長了總生存。CT-179代表了一種新的選擇性靶向膠質(zhì)瘤癌癥干細胞的藥物，目前正處于臨床前開發(fā)。在臨床前研究中，該藥作為輔助療法治療GBM和其他膠質(zhì)母細胞瘤表現(xiàn)出很大的潛力。Curtana公司計劃于2018年啟動IND申請。

Curtana公司專注于開發(fā)新型首創(chuàng)小分子療法，靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥干細胞，治療膠質(zhì)母細胞瘤和其他腦部腫瘤。

（4）Lion TCR ：T細胞療法，治療肝細胞癌（HCC）

Lion TCR Pte公司開發(fā)的2款T細胞療法被授予治療肝細胞癌（HCC）的孤兒藥地位，這2款產(chǎn)品是分別利用瞬時mRNA轉(zhuǎn)導技術和長效DNA轉(zhuǎn)導技術開發(fā)的慢性乙型肝炎病毒（HBV）特異性TCR重定向T細胞療法。

HCC是全球第三大癌癥死亡原因，在中國是第二大癌癥死亡原因。在全球范圍內(nèi)，60%的HCC由HBV感染所致，在中國超過90%。據(jù)報道，在全球范圍內(nèi)，每年新增78萬例新發(fā)病例，HCC患者總體預后較差，總生存率僅為3%-5%。

Lion TCR Pte公司總部位于新加坡，是一家臨床階段的T細胞免疫療法公司，專注于開發(fā)和商業(yè)化基于其專有技術的T細胞產(chǎn)品，用于病毒相關癌癥的治療。作為HBV特異性TCR重定向T細胞療法治療HCC領域的領導者，該公司擁有來自新加坡A*Star公司的全部技術產(chǎn)品的獨家授權。

值得一提的是，Lion TCR Pte公司已在中新廣州知識城（sino-Singapore Guangzhou Knowledge City）建立了一處研究和生產(chǎn)設施，促進該公司在中國的臨床試驗開展及產(chǎn)品的商業(yè)化。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1、Inventiva Release: Odiparcil Awarded Orphan Drug Designation For The Treatment Of MPS VI By The FDA

2、H3 Biomedicine Granted Orphan Drug Designation Of H3B-8800 For Treatment Of Acute Myelogenous Leukemia And Chronic Myelomonocytic Leukemia

3、Curtana Pharmaceuticals Granted FDA Orphan Drug Designation For CT-179 For The Treatment Of Gliomas

4、U.S. FDA Grants Lion TCR Two Orphan Drug Designations Of T Cell Therapy Against Hepatocellular Carcinoma