圖片來(lái)源：Science Translational Medicine

8月23日，中山大學(xué)顏光美教授團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了題為“Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma”論文。這一在2014年引發(fā)轟動(dòng)的M1溶瘤病毒獲得了一項(xiàng)新的研究進(jìn)展：科學(xué)們找到了與M1病毒進(jìn)行聯(lián)合治療的抗癌藥物——VCP抑制劑。研究證實(shí)，這類(lèi)抗癌藥能夠顯著增強(qiáng)M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達(dá)3600倍。

圖片來(lái)源：PNAS

正式介紹這項(xiàng)新成果前，先來(lái)回顧一下2014年那篇讓M1病毒作為一種抗癌療法走進(jìn)人們視野的PNAS論文。

在這篇題為“Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers”的論文中，顏光美教授課題組在小鼠和人體腫瘤組織上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，M1對(duì)肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌細(xì)胞的殺傷作用最明顯，對(duì)黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細(xì)胞也起作用。

更為關(guān)鍵的是，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)找到了M1病毒靶向殺傷癌細(xì)胞的標(biāo)志物———鋅指抗病毒蛋白（ZAP）。研究顯示，69%肝癌組織、52%結(jié)腸癌組織以及61%的膀胱癌組織表現(xiàn)出ZAP的低水平。此外，研究進(jìn)行了兩種病毒感染正常細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)：一是同一器官的癌細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細(xì)胞感染M1的實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對(duì)正常細(xì)胞有損傷作用。

圖片來(lái)源：Science Translational Medicine

找到讓M1病毒增效3600倍的抗癌藥物

自PNAS上的這一成果發(fā)表后，顏光美教授課題組一直在進(jìn)行與M1病毒安全性和有效性相關(guān)的后續(xù)研究。

最新發(fā)表在Science Translational Medicine的這篇論文中，研究人員篩選了在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中能夠增強(qiáng)M1溶瘤病毒活性的抗癌藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VCP（valosin-containing protein）抑制劑能夠選擇性地增強(qiáng)M1溶瘤病毒的活性高達(dá)3600倍。

研究人員表示，這就意味著，比如，以前用1個(gè)病毒可以殺傷1個(gè)腫瘤細(xì)胞，現(xiàn)在能殺傷3600個(gè)。

進(jìn)一步的調(diào)查顯示，VCP抑制劑聯(lián)合M1病毒抑制了IRE1α–XBP1通路（inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway），觸發(fā)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。

研究還證實(shí)，VCP抑制劑能夠在多種HCC小鼠模型和原發(fā)性HCC組織中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，這一聯(lián)合療法在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中顯示了很好的耐受性。研究結(jié)論稱，VCP抑制劑和溶瘤病毒的聯(lián)合有望成為肝細(xì)胞癌的潛在治療方案。

中山大學(xué)顏光美教授（圖片來(lái)源：中山大學(xué)）

3年發(fā)表6篇論文

此前，在接受采訪時(shí)，顏光美教授曾介紹，M1病毒最早是1964年中山醫(yī)學(xué)院微生物教研室在海南蚊蟲(chóng)上發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)時(shí)專家研究蚊子蟲(chóng)媒傳播病毒，從庫(kù)蚊中分離得到M1病毒。然而研究發(fā)現(xiàn)，M1病毒對(duì)人不致病，只在馬和豬之間傳播。也許正是這個(gè)原因，M1病毒一直沒(méi)有引起重視。

自2014年的PNAS論文發(fā)表后，顏光美教授實(shí)驗(yàn)室對(duì)M1病毒的抗癌作用進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。除了前文中介紹的2篇論文外，近3年，團(tuán)隊(duì)還先后在Molecular Therapy、Human Gene Therapy、Oncotarget和PNAS上發(fā)表了其它4篇與M1病毒相關(guān)的成果。具體如下：

Molecular Therapy

發(fā)表時(shí)間：2015年10月13日

論文題目：Activation of Cyclic Adenosine Monophosphate Pathway Increases the Sensitivity of Cancer Cells to the Oncolytic Virus M1

成果簡(jiǎn)介：研究發(fā)現(xiàn)，激活腺苷酸單磷酸（cAMP）信號(hào)通路能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)M1病毒的敏感性。

Hman Gene Therapy

發(fā)表時(shí)間：2016年6月13日

論文題目：Naturally Existing Oncolytic Virus M1 Is Nonpathogenic for the Nonhuman Primates After Multiple Rounds of Repeated Intravenous Injections

成果簡(jiǎn)介：研究在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上驗(yàn)證了M1病毒的安全性，發(fā)現(xiàn)在食蟹猴上經(jīng)靜脈多輪重復(fù)注射M1病毒后，并未出現(xiàn)任何臨床、生化、免疫學(xué)或其它病理學(xué)毒性。證明靜脈注射M1病毒的安全性，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供了可靠的證據(jù)。

Oncotarget

發(fā)表時(shí)間：2016年6月27日

論文題目：A classical PKA inhibitor increases the oncolytic effect of M1 virus via activation of exchange protein directly activated by cAMP 1

成果簡(jiǎn)介：研究發(fā)現(xiàn)，一種經(jīng)典的PKA抑制劑能通過(guò)激活下游Epac分子增強(qiáng)M1病毒的溶瘤效應(yīng)。

PNAS

發(fā)表時(shí)間：2017年6月27日

論文題目：Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics

成果簡(jiǎn)介：研究發(fā)現(xiàn)第二線粒體衍生caspase激活因子類(lèi)似物（second mitochondria-derived activator of caspases (Smac) mimetic compounds， SMCs）能增強(qiáng)M1病毒在難感染腫瘤細(xì)胞中的溶瘤效應(yīng)。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SMCs和M1病毒的聯(lián)合能顯著殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常細(xì)胞和組織則不受影響。此外，課題組還使用臨床標(biāo)本離體活組織培養(yǎng)模型進(jìn)一步證實(shí)了上述聯(lián)合應(yīng)用的有效性。

預(yù)計(jì)2018年可以進(jìn)行M1病毒的臨床實(shí)驗(yàn)

根據(jù)維基百科的定義，溶瘤病毒是一類(lèi)能夠優(yōu)先感染和殺死癌細(xì)胞的病毒。早在2006年，中國(guó)就批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市。隨后，2015年，安進(jìn)公司用于治療晚期黑色素瘤的T-Vec成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)溶瘤病毒療法。值得一提的是，越來(lái)越多的研究表明，溶瘤病毒不僅會(huì)直接破壞腫瘤細(xì)胞，還會(huì)刺激宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，人們也將其視為一種癌癥免疫療法。

對(duì)于M1溶瘤病毒究竟何時(shí)能上市，顏光美教授在接受采訪時(shí)表示，目前，團(tuán)隊(duì)研發(fā)藥物的工藝技術(shù)難題已經(jīng)解決，M1病毒經(jīng)過(guò)發(fā)酵、純化的步驟后，最后將制成凍干粉，成為靜脈注射的制劑。目前，團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行新藥申報(bào)前的臨床前研究，預(yù)計(jì)2018年可以進(jìn)行M1病毒的臨床實(shí)驗(yàn)。

本文部分內(nèi)容參考自光明日?qǐng)?bào)、南方都市報(bào)、Virologica Sinica（中國(guó)病毒學(xué)雜志）。

參考資料：

Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma

M1滅癌病毒明年或臨床試驗(yàn)

顏光美自解M1“滅癌”病毒研究進(jìn)展

中山大學(xué)顏光美團(tuán)隊(duì)PNAS揭示M1病毒誘發(fā)腫瘤細(xì)胞互殺機(jī)制