肺動(dòng)脈高壓，作為一種極度惡性的疾病，其預(yù)后往往是災(zāi)難性的，故有人將其稱之為“心血管疾病中的癌癥”。同時(shí)，作為一種罕見病，也給其藥物研發(fā)帶來了各方面的困難，雖近些年也有一些更為有效的藥物誕生，但治愈型的藥物還未降世。且其發(fā)病機(jī)制目前尚不清晰，給藥物研發(fā)更是蒙上了一層陰影，故對(duì)于肺動(dòng)脈高壓藥物的未來，可以說“任重而道遠(yuǎn)”！

肺動(dòng)脈高壓簡(jiǎn)介

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，主要是由肺動(dòng)脈張力增加和血管重塑聯(lián)合所引起的肺循環(huán)阻力升高，以肺動(dòng)脈壓力升高為特點(diǎn)、病情進(jìn)行性發(fā)展的一種致死性心血管疾病。臨床最常見的首發(fā)癥狀為：活動(dòng)后氣短、乏力，胸痛、咯血；部分患者出現(xiàn)循環(huán)障礙或心律失常時(shí)可伴隨著眩暈、暈厥等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的日常生活，一些極為細(xì)小的傷害都很可能存在致命的危險(xiǎn)。

據(jù)最新資料顯示，全球受各種原因影響而導(dǎo)致的PAH患者約達(dá)1億人，因此PAH已成為影響人類健康的重大疾病之一。對(duì)于PAH的流行病學(xué)特點(diǎn)，各國(guó)之間不盡相同，我國(guó)PAH患者以先心病相關(guān)性PAH比例最高，2008年至2011年中國(guó)PAH注冊(cè)研究先心病相關(guān)性PAH占43%，特發(fā)性PAH為35%，CTD相關(guān)PAH占19%。其他國(guó)家與地區(qū)的注冊(cè)研究中，先心病相關(guān)PAH所占比例在10%～23%。

圖1：第4屆世界PAH研討會(huì)對(duì)PAH的分類

肺動(dòng)脈高壓的診斷

目前廣泛采用的PAH血流動(dòng)力學(xué)定義為，海平面靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)定肺動(dòng)脈平均壓PAMP＞25mmHg，或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下＞30mmHg，若無右心導(dǎo)管資料，在心臟彩色超聲多普勒檢查中提示肺動(dòng)脈收縮壓＞40mmHg也可初步診斷；此外，除了上述兩方面診斷標(biāo)準(zhǔn)外，尚需包括肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary wedge pressure，PCWP) ≤ 15mmHg以及肺血管阻力＞3wood unit。

除以上外，對(duì)于PAH的診斷還建議如下：

圖2： ESC對(duì)于PAH的診斷建議(2015)

對(duì)于PAH的最終治療目標(biāo)，包括WHO/NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)，6分鐘步行距離＞380 m，B型利鈉肽正?；驕p少，超聲心動(dòng)圖儀和/或心臟磁共振成像顯示右心室大小正常和功能接近正常水平，血流動(dòng)力學(xué)顯示右心室功能正?；?，右心房壓力＜8mmHg和心臟指數(shù)＞2.5 L/(min·m2) 。與此同時(shí)，研究結(jié)果也表明，目前仍沒有一個(gè)測(cè)試可以可靠地作為長(zhǎng)期預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)記和綜合治療的目標(biāo)。

圖3：ESC建議的PAH診療流程(2015)

歐美對(duì)“肺動(dòng)脈高壓”的治療策略

繼2008年WHO制定了第4次肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南之后，美國(guó)于2009年3月發(fā)布了《肺動(dòng)脈高壓專家共識(shí)》，建議根據(jù)PAH危險(xiǎn)度評(píng)估來決定患者的治療策略。低?；颊咄扑]的一線藥物治療為內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑，高?；颊咄扑]的一線治療為持續(xù)靜注依前列醇或曲前列素。

緊接著，2009年8月歐洲發(fā)布了《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》，建議根據(jù)世界衛(wèi)生組織PAH功能分級(jí)決定治療策略：依據(jù)心功能分級(jí)和急性血管反應(yīng)試驗(yàn)制定階梯治療方案。除鈣拮抗劑，一般治療及支持治療外，Ⅱ級(jí)患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑治療；Ⅲ級(jí)患者推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑或5型磷酸二酯酶抑制劑或前列環(huán)素類似物治療；Ⅳ級(jí)患者推薦的一線治療為持續(xù)靜注依前列醇。如單一藥物治療效果不佳，考慮聯(lián)合治療。

2015年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)上也公布了ESC和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合制訂的新版“肺動(dòng)脈高壓(PAH)診斷和治療指南”。新的診斷及治療流程被提出(上述)，并通過圖表對(duì)推薦使用的獲批新藥物進(jìn)行了介紹，且就何時(shí)使用新藥物給出了意見；依據(jù)最新證據(jù)，指南推薦基于患者風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行序貫和初始聯(lián)合治療。

經(jīng)典的“肺動(dòng)脈高壓”治療藥物

在1990年前，市場(chǎng)上并無針對(duì)PAH治療的有效藥物，這一時(shí)期被稱為PAH的傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代，主要成就在于肯定了鈣離子拮抗劑(CCB)對(duì)部分血管痙攣導(dǎo)致的PAH治療的有效性；1990年后，靜脈應(yīng)用依前列醇(epoprostenol，F(xiàn)lolan)開啟了PAH的靶向藥物治療時(shí)代，直到1998年口服波生坦(bosentan)開展臨床試驗(yàn)之前，這段時(shí)間稱為依前列醇時(shí)代；1998年后，針對(duì)三大經(jīng)典途徑，即前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)通路、內(nèi)皮素(endothelin，ET)受體通路和一氧化氮(nitricoxide，NO)通路的靶向藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床，標(biāo)志著新藥治療時(shí)代的到來。這些藥物雖不能根治PAH，但可使PAH患者的1年、3年和5年生存率分別從77％、41％和27％升高至85％、68％ 和57％。

圖4：3條經(jīng)典途徑治療藥物

2010年之后，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的PAH治療藥物

近年來，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PAH的藥物主要有3個(gè)，即2015年批準(zhǔn)的賽樂西帕(Selexipag)以及2013年批準(zhǔn)的利奧西呱(Riociguat)和馬西替坦(Macitentan)。

Selexipag(商品名Uptravi)，是日本新藥株式會(huì)社(Nippon Shinyaku)研發(fā)的前列環(huán)素受體(IP受體)口服長(zhǎng)效激動(dòng)劑，經(jīng)GRIPHON試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Selexipag能有效減少因死亡或與PAH相關(guān)并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn)，并且在PAH患者中耐受性良好，已作為PAH治療藥物獲得歐洲EMA罕見病藥物(orphan drugs)認(rèn)定。2008年4月，瑞士Actelion Pharmaceuticals公司與日本新藥株式會(huì)社簽訂特許協(xié)議，負(fù)責(zé)此藥在日本以外的全球范圍開發(fā)、推廣及上市。2015年12月21日，美國(guó)FDA經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序批準(zhǔn)Selexipag上市，用于治療成人PAH。

圖5：Selexipag結(jié)構(gòu)及其銷售情況(Cortellis數(shù)據(jù)，下同)

Riociguat(商品名Adempas)，由拜耳公司開發(fā)研制，作用靶點(diǎn)為sGC。2013年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)的用于持續(xù)性/復(fù)發(fā)性或慢性不能手術(shù)治療的CTEPH。同年9月，F(xiàn)DA指定Riociguat為治療PAH和CTEPH的孤兒藥。2014年1月Riociguat獲得日本批準(zhǔn)，用于治療CTEPH。3月，獲歐洲EMA批準(zhǔn)，用于治療PAH。2014年3月，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)受理了Riociguat片劑的進(jìn)口申請(qǐng)。

圖6：Riociguat結(jié)構(gòu)及其銷售情況

Macitentan(商品名Opsumit)，由日本新藥和愛可泰隆共同研制，是一種口服的ETA/ETB雙重拮抗劑。2013年10月18日獲FDA批準(zhǔn)，用于PAH的治療，與已經(jīng)上市的波生坦相比，Macitentan有更好的組織分布，與ETR親和性更高，且藥物相互作用少，藥物耐受性和安全性都令人滿意，不過，與該類藥物中的其它藥物一樣，也帶有一項(xiàng)黑框警告，提示患者與衛(wèi)生保健專業(yè)人員不應(yīng)將這款藥物用于孕婦，因?yàn)檫@款藥物能傷害發(fā)育中的胎兒。

圖7：Macitentan結(jié)構(gòu)及其銷售情況

“肺動(dòng)脈高壓”~ 在研藥物

通過“藥渡數(shù)據(jù)”查詢，目前對(duì)于PAH藥物的開發(fā)，已進(jìn)入臨床階段的候選藥物，見下表：

國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的“肺動(dòng)脈高壓”治療藥物

目前，我國(guó)CFDA共批準(zhǔn)上市5種治療PAH的藥物，這5種藥物分別是拜耳公司進(jìn)口的伊洛前列素吸入溶液、聯(lián)合治療公司進(jìn)口的曲前列尼爾注射液、奇諾英藥物與化學(xué)制品有限公司進(jìn)口/北京泰德制藥有限公司國(guó)產(chǎn)的貝前列素鈉片、愛可泰隆進(jìn)口的波生坦片和葛蘭素史克進(jìn)口的安立生坦片，而列入ESC治療指南的依前列醇鈉注射液，目前在我國(guó)尚未得到批準(zhǔn)(直接是“不批準(zhǔn)”)。

據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示：近兩年，國(guó)內(nèi)PAH藥物治療市場(chǎng)銷售業(yè)績(jī)最好的品種為貝前列素鈉片，2015年的銷售額1.66億RMB、2016年為2.08億RMB，而其他品種相對(duì)而言銷售慘淡，如伊洛前列素2016年的銷售額為65萬(wàn)RMB、曲前列尼爾為121萬(wàn)RMB、波生坦為601萬(wàn)RMB，總和亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于貝前列素的銷售額。

全球“肺動(dòng)脈高壓”藥物市場(chǎng)情況

據(jù)研究與咨詢公司Global Data報(bào)道，肺動(dòng)脈高壓治療市場(chǎng)增長(zhǎng)緩慢，將從2014年的34.5億美元增長(zhǎng)到2024年的47.5億美元(10年??！)，而未來比較被看好的藥物主要是近年來剛上市不久的Selexipag、Riociguat和Macitentan。

對(duì)于已上市多年的“老藥”，據(jù)PDB數(shù)據(jù)報(bào)道，2015年伊洛前列素的全球銷售額~1.22億美元、曲前列尼爾~1.48億美元、貝前列素~1億美元、波生坦~6.74億美元、安立生坦~2.25億美元；2016年，伊洛前列素~1.03億美元、曲前列尼爾~1.24億美元、貝前列素~1.03億美元、波生坦~6.29億美元、安立生坦~2.55億美元。

對(duì)于2015年上市、2016年剛剛投入市場(chǎng)的Selexipag，據(jù)Cortellis報(bào)告分析，在剛剛過去的2016年的銷售額近于2.5億美元，且市場(chǎng)對(duì)其預(yù)測(cè)在未來的幾年中，該品種的銷售額將持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)在2019年銷售額突破10億美元成為重磅炸彈品種，2022年銷售額將超過20億美元。而2013年上市的兩款產(chǎn)品Riociguat和Macitentan， Riociguat 2016年的全球銷售額為4.5億美元，Cortellis對(duì)其預(yù)測(cè)的銷售峰值將出現(xiàn)在2022年，不過也僅有13億美元，之后將開始下滑；而對(duì)于Macitentan，2015年的銷售額為5.4億美元，2016年銷售額為9.92億美元，成績(jī)不錯(cuò)，但Cortellis數(shù)據(jù)報(bào)告并未給出其未來的銷售預(yù)測(cè)。