生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為一種知識(shí)密集、前景廣闊的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)，其準(zhǔn)入門(mén)檻高、研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高。在所有的技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的依存度最高，國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)也貫穿于整個(gè)藥物研究與開(kāi)發(fā)全過(guò)程中。產(chǎn)品要研發(fā)，專利需并行甚至先行，最終通過(guò)藥物專利的獨(dú)占來(lái)實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)盈利。那如何最大限度的擴(kuò)大藥物的獨(dú)占權(quán)，延長(zhǎng)專利藥的生命周期，增加新藥的投資價(jià)值是每家創(chuàng)新企業(yè)需要努力思考的命題。

新藥研發(fā)中的專利類型

A. 專利間的關(guān)系：基本專利(核心專利 or 強(qiáng)專利)、從屬專利(改進(jìn)專利 or 外圍專利)；

B. 專利的類型：產(chǎn)品專利、方法專利、用途專利；

以含有新化學(xué)實(shí)體(NCE)的新藥研發(fā)中涉及到的專利分類舉例：

圖1.新化學(xué)藥物專利間的關(guān)系

圖2.新化學(xué)藥物專利的分類

新藥不同研究階段的專利申請(qǐng)策略

在藥物開(kāi)發(fā)的不同階段，根據(jù)研究進(jìn)展和專利保護(hù)策略，專利申請(qǐng)的側(cè)重點(diǎn)往往不同(如圖3)。專利申請(qǐng)策略的基本原則是產(chǎn)品專利的申請(qǐng)應(yīng)盡量在前期完成，尤其是與化合物相關(guān)的專利(化合物鹽、酯、異構(gòu)體、晶型等)，以便后期進(jìn)行全面的藥理毒理研究；方法專利和用途專利可在新藥研發(fā)的后期申請(qǐng)。

在活性新化合物發(fā)現(xiàn)階段，專利申請(qǐng)主要包括化合物專利(通式化合物、具體化合物)；化合物專利為核心專利，是新藥專利中最具價(jià)值的專利；

隨著藥理毒理學(xué)的研究，此階段專利申請(qǐng)開(kāi)始建立外圍專利，包括晶型專利、活性化合物鹽、酯、異構(gòu)體、水或溶劑化專利等；此時(shí)，新化合物的專利池開(kāi)始形成雛形；

臨床階段，隨著臨床試驗(yàn)的深入和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，該階段專利申請(qǐng)常常包括組合物專利，各類劑型專利，工藝專利及用途專利等；

新藥成功上市后，為了進(jìn)一步擴(kuò)大專利的獨(dú)占權(quán)，延長(zhǎng)新藥的生命周期，該階段的專利申請(qǐng)主要集中在新組合物專利、新劑型專利以及新用途專利等。

圖3.新藥不同研究階段的專利申請(qǐng)策略

以上是不同研究階段常見(jiàn)的專利申請(qǐng)策略。實(shí)際專利申請(qǐng)過(guò)程常有交叉，如新化合物的工藝專利在臨床前研究、臨床研究以及上市后均可以申請(qǐng)。

索非布韋專利申請(qǐng)策略

抗HCV神藥索非布韋由美國(guó)Pharmasset制藥企業(yè)研制，吉利德科學(xué)(Gilad Sci)公司收購(gòu)后開(kāi)發(fā)上市，代號(hào)為GS-7977。FDA于2013年12月6日首次批準(zhǔn)上市，制劑為片劑400mg，商品名Sovaldi。索非布韋的專利申請(qǐng)策略如下圖所示：

圖4.Sofosbuvir專利申請(qǐng)策略路線圖

2008年，Pharmasset專利申請(qǐng)WO2008121634A2要求保護(hù)包括Sofosbuvir的通式化合物(實(shí)施例25為Sofosbuvir的外消旋體)、其立體異構(gòu)體、酸或堿加成鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶形式等多種衍生物。該申請(qǐng)公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Sofosbuvir外消旋體等化合物能夠抑制HCV NS5B聚合酶，達(dá)到特異性治療HCV的目的。該專利申請(qǐng)的美國(guó)同族已經(jīng)授權(quán)(US7964580B2)，其授權(quán)的權(quán)利要求相對(duì)于原權(quán)利要求，其要求保護(hù)的范圍大大縮小，只保護(hù)Sofosbuvir及其異構(gòu)體以及其制備方法。由此可見(jiàn)，該專利保護(hù)的重點(diǎn)就在于Sofosbuvir及其異構(gòu)體，原申請(qǐng)中要求保護(hù)范圍很大的通式化合物可能是出于公司的專利戰(zhàn)略考慮。

2010年，Pharmasset申請(qǐng)了專利WO2010135569A1(中國(guó)同族CN102459299A)，其要求保護(hù)通式化合物的制備方法，其中包括Sofosbuvir及其異構(gòu)體的制備方法，并請(qǐng)求保護(hù)具體化合物Sofosbuvir及其異構(gòu)體、其溶劑化物、水合物及晶體。生物實(shí)驗(yàn)表明，Sofosbuvir及其異構(gòu)體都顯示對(duì)HCV基因型1-4具有活性，而且Sofosbuvir比其異構(gòu)體抗HCV活性更優(yōu)。

2011年，Pharmasset申請(qǐng)WO2011123668A2、WO2011123645A1。WO2011123668A2要求保護(hù)包括Sofosbuvir的通式化合物的立體選擇性合成方法；WO2011123645A1要求保護(hù)Sofosbuvir(申請(qǐng)中以Sp-4表示)及其異構(gòu)體(申請(qǐng)中以Rp-4表示)的晶體，其要求保護(hù)的范圍落在了之前提及的WO2010135569A1的范圍內(nèi)。同年年末，美國(guó)Pharmasset被吉利德科學(xué)公司(GILE)高價(jià)收購(gòu)。

2012年，吉利德科學(xué)公司的申請(qǐng)WO2012012465A2要求保護(hù)Sofosbuvir類似的通式化合物，效果在于提高藥物的口服生物利用度。同時(shí)，Pharmasset的申請(qǐng)US2012107278A1涉及藥物聯(lián)用的治療方案，要求保護(hù)抗病毒藥物與利巴韋林等聯(lián)合用藥治療HCV，其中抗病毒藥物包括Sofosbuvir，藥效實(shí)驗(yàn)顯示含有各種劑量的Sofosbuvir的聯(lián)用藥物具有良好的抗HCV作用。

2013年，吉利德科學(xué)公司的申請(qǐng)WO2013040492A1要求保護(hù)的是Sofosbuvir和利巴韋林的聯(lián)合使用，實(shí)驗(yàn)表明不含有干擾素的口服治療方案對(duì)HCV產(chǎn)生效果，這是HCV治療研究中重大的突破。Sofosbuvir于2013年12月上市，商品名Sovaldi，每片含有400mg Sofosbuvir，作為首個(gè)獲批可用于HCV的全口服治療方案的藥物，被稱為HCV治療史上具有劃時(shí)代意義的產(chǎn)品。其單價(jià)高達(dá)1000美元/片，完成12周的療程需花費(fèi)8.4萬(wàn)美元，因此，在上市后僅僅半年，Sovaldi的銷售額便達(dá)到了驚人的57.7億美元，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為其很有可能超過(guò)著名的“超級(jí)重磅炸彈”立普妥的銷售成績(jī)。

2014年，吉利德科學(xué)公司的申請(qǐng)WO2014120981A1要求保護(hù)Sofosbuvir晶型和另一種藥物L(fēng)edipasvir (HCV NS5A蛋白酶抑制劑)的聯(lián)合使用，該藥物于2014年10月獲得批準(zhǔn)上市，商品名為Harvoni，每片含有400mg Sofosbuvir和90mg Ledipasvir。其治療周期縮短至8周，治愈率超過(guò)90%，并且由于不需要使用干擾素或利巴韋林，因此，不會(huì)帶來(lái)與這兩個(gè)藥物相關(guān)的副作用，如流感樣癥狀。

可見(jiàn)，自2008年基礎(chǔ)專利WO2008121634A2 (Pharmasset，中國(guó)同族CN101918425A)首次公開(kāi)了Sofosbuvir之后，吉利德科學(xué)公司(Pharmasset)的專利申請(qǐng)策略很明確，先保護(hù)Sofosbuvir，再對(duì)其制備方法、異構(gòu)體、晶體及治療方案進(jìn)行保護(hù)，以期形成Sofosbuvir相關(guān)的專利保護(hù)鏈。

專利申請(qǐng)策略意義

在醫(yī)藥領(lǐng)域中，專利保護(hù)策略運(yùn)用成功與否，直接影響企業(yè)的生存和發(fā)展。化學(xué)藥物專利的保護(hù)對(duì)象通常涉及產(chǎn)品、制備方法和制藥用途等，其中化合物產(chǎn)品專利是核心專利。國(guó)外大型制藥公司通常以核心藥物產(chǎn)品技術(shù)專利為基礎(chǔ)，構(gòu)建完整的多角度、多層次的專利保護(hù)壁壘。擁有一件藥物的基本專利往往有可能獨(dú)占市場(chǎng)，同時(shí)，通過(guò)外圍專利和后續(xù)專利的布局可獲得市場(chǎng)利益的最大化。國(guó)外制藥企業(yè)成功的專利保護(hù)策略值得國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人，特別是制藥企業(yè)研究和學(xué)習(xí)。

參考文獻(xiàn)：

1、醫(yī)藥領(lǐng)域的專利保護(hù)與專利布局策略

2、我國(guó)制藥企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中的專利策略和問(wèn)題研究

3、降脂藥阿托伐他汀的美國(guó)專利保護(hù)策略

4、HCV藥物Sofosbuvir的技術(shù)發(fā)展和專利保護(hù)策略