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今天Sage Therapeutics宣布其超級(jí)難治癲癇（SRSE）藥物brexanolone（別孕烯醇酮，又名SAGE-547）的STATUS三期臨床沒有達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。在這個(gè)140人參與的臨床試驗(yàn)中，44%的SAGE-547組患者在停止藥物誘導(dǎo)昏迷后24小時(shí)沒有發(fā)生癲癇，安慰劑組的這個(gè)數(shù)字是42%，兩組無統(tǒng)計(jì)區(qū)分。受此消息影響Sage股票下滑14%。

藥源解析

癲癇是個(gè)較為常見的疾病，終生發(fā)病率為4-5%。但SRSE是極端情況，低于萬分之一，但從命名即可看出這是嚴(yán)重的亞型，死亡率高達(dá)25%。多數(shù)癲癇患者可以用老藥控制，再嚴(yán)重的患者可以通過一般麻醉劑控制，最后這部分所謂SRSE患者需要在ICU進(jìn)行藥物誘導(dǎo)昏迷，以控制大腦過度活躍。SRSE本身并非疾病，而是多種疾病如中風(fēng)、腫瘤、免疫反應(yīng)的癥狀。所以這個(gè)人群雖然不大，但異質(zhì)性依然非常高，治療難度非常大。

癲癇的一線藥物包括苯并二氮卓和丙戊酸，這兩個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)能說明癲癇甚至整個(gè)中樞神經(jīng)藥物研發(fā)的困難。苯并二氮卓是著名藥物化學(xué)家Leo Sternbach合成的一類化合物，在一次打掃實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)中突發(fā)奇想讓生物學(xué)家測(cè)了一下藥理活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有抗焦慮、抗癲癇活性。他本來是想合成另一類化合物，但那個(gè)反應(yīng)發(fā)生意外重排生成了苯并二氮卓。他當(dāng)時(shí)的目標(biāo)化合物也沒什么設(shè)計(jì)理念，主要原因是他讀研究生時(shí)做過那類反應(yīng)。苯并二氮卓成為藥物化學(xué)最重要的一個(gè)分子骨架，也為羅氏帶來多個(gè)重要藥物。丙戊酸則一直是個(gè)溶劑，后來法國(guó)科學(xué)家Eymard發(fā)現(xiàn)這個(gè)溶劑才是很多化合物抗痙攣活性的來源。這兩個(gè)老藥已有50多年歷史，仍然戰(zhàn)斗在第一線，在一定程度說明理性抗癲癇藥物SAGE-547如發(fā)現(xiàn)尚無突破性進(jìn)展，運(yùn)氣還是主要因素。

SAGE-547是GABA受體A型的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，和苯并二氮卓類藥物一樣可以間接激活這個(gè)受體，但結(jié)合位點(diǎn)不同，據(jù)說亞型選擇性也有所不同。SAGE-547在一個(gè)單臂二期臨床令77% SRSE患者終止藥物誘導(dǎo)昏迷后無癲癇發(fā)作，但有人指出這個(gè)數(shù)字有水分，沒有包括所有患者（最嚴(yán)重的幾個(gè)患者沒有用藥）。另外這個(gè)試驗(yàn)只有20幾人參加，對(duì)于這樣一個(gè)高異質(zhì)性疾病來說不一定有代表性。更重要的是這個(gè)試驗(yàn)是無對(duì)照單臂試驗(yàn)，所以只能和歷史對(duì)照比較，而當(dāng)時(shí)選擇35%的歷史數(shù)據(jù)也有水分。今天這個(gè)臨床結(jié)果（42-43%）更接近真實(shí)的自身恢復(fù)率。

Sage今天只跌14%令很多專家頗為驚訝。一個(gè)可能是很多投資者已經(jīng)預(yù)測(cè)到這個(gè)試驗(yàn)成功率較低，另一個(gè)更可能的因素是很多投資者把希望寄托在產(chǎn)后抑郁這個(gè)適應(yīng)癥上。去年7月，SAGE-547在一個(gè)21人參與的產(chǎn)后抑郁臨床試驗(yàn)中快速緩解抑郁癥狀。70%用藥病人靜脈滴注60小時(shí)SAGE-547基本沒有抑郁癥狀，而安慰劑組只有10%病人得到緩解，這個(gè)療效持續(xù)至少30天。這個(gè)試驗(yàn)雖小但有對(duì)照組，所以比癲癇的那個(gè)二期可靠。但這個(gè)可靠性是否能支持Sage近30億的市值也有不少爭(zhēng)議。中樞神經(jīng)疾病早期臨床的可靠性非常差，多數(shù)陽性數(shù)據(jù)都只是隨機(jī)事件，如同天上偶然出現(xiàn)的各種形狀云彩。SAGE-547的機(jī)理并不新穎，三期臨床無病人分層機(jī)制，要想成功難度很大。