Alnylam Pharmaceuticals和賽諾菲(Sanofi)旗下健贊(Genzyme)公司今天公布了一條重磅新聞——其RNAi在研新藥patisiran在治療多發(fā)神經(jīng)病變性遺傳性ATTR型淀粉樣變的3期臨床試驗中，取得了極佳的成果，達到了主要終點和所有次要終點！這也意味著在近20年前被發(fā)現(xiàn)，并于2006年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的RNAi技術(shù)終于在人類臨床中得到正名，首款RNAi療法也有望在近期獲批上市！

遺傳性運甲狀腺素蛋白(TTR)介導(dǎo)(hATTR)淀粉樣變是一種遺傳的、使人逐漸衰弱的、由TTR基因突變引起的致命疾病。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，通常是維生素A的載體，TTR突變導(dǎo)致異常的淀粉樣蛋白積累，并損傷身體器官和組織，如外圍神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致難以治療的外周感官神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和心肌病。hATTR淀粉樣病是一個重大未滿足的醫(yī)療需求，發(fā)病率和死亡率很高，全世界影響著約5萬人。hATTR淀粉樣病患者從癥狀發(fā)作開始時，平均壽命為2.5 - 15年，而唯一獲得批準(zhǔn)的治療方案是疾病早期時的肝移植和tafamidis(在歐洲、日本和拉丁美洲的某些國家獲得批準(zhǔn))。對于治療hATTR淀粉樣變的新療法尚還有很大需求。

▲Patisiran的作用機理（圖片來源：Alnylam官方網(wǎng)站）

Patisiran利用身體的天然機制，降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。它可以靶向和沉默特定信使RNA，阻礙TTR蛋白生成。可有助于清除周圍組織的TTR淀粉樣蛋白沉積，并恢復(fù)這些組織的功能。

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APOLLO 3期臨床研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球性研究，旨在評估patisiran在hATTR淀粉樣變癥患者中的有效性和安全性。這項試驗在全球19個國家的44個研究地點，招募了225名hATTR多發(fā)性神經(jīng)病變淀粉樣變患者，涵蓋了39個基因型?；颊甙?:1的比例隨機分配到patisiran治療組和安慰劑對照組， 在18個月的期間內(nèi)，每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran。這項研究的主要終點是在18個月期間內(nèi)，修正神經(jīng)病變損害評分(mNIS + 7)從基線的變化。 mNIS + 7是一個神經(jīng)損傷的綜合測量，評估感覺運動能力、神經(jīng)傳導(dǎo)、反射和自主功能。次要終點包括Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評分以及機械力量(NIS-W)、殘疾(R-ODS)、步速(10米步行測試)、營養(yǎng)狀況(mBMI)和自主癥狀(COMPASS-31)。探索性終點包括有心臟介入患者的心臟測量，以及測量皮膚淀粉樣負荷和神經(jīng)纖維密度的皮膚活組織檢查。對于mNIS + 7和Norfolk QOL-DN測量，較低分?jǐn)?shù)意味著更好的臨床結(jié)果。

在18個月期間內(nèi)，與安慰劑組相比，mNIS + 7從基線明顯降低(p小于0.00001),生活質(zhì)量明顯改善(p小于0.00001)。Patisiran治療組與安慰劑組相比，mNIS + 7損傷評分和生命質(zhì)量評分的平均值和中位數(shù)變化均達到負值，說明在大部分患者和總體患者中都得到改善。5個其他次要終點與安慰劑相比還顯示了顯著的差異(p小于0.001)。Patisiran的總體安全性令人鼓舞。Patisiran組和安慰劑組有類似比例的不良事件(AEs)(分別為96.6%和97.4%)和嚴(yán)重不良事件（SAEs）(分別為36.5%和40.3%)。

▲Alnylam的首席執(zhí)行官John Maraganore博士（圖片來源：Alnylam官方網(wǎng)站）

“我們非常自豪地報告第一個RNAi療法的積極3期臨床試驗結(jié)果，這標(biāo)志著一個潛在新類別藥物的到來。這一時刻是無數(shù)貢獻者15年不懈努力的巔峰，他們克服了巨大的科學(xué)和商業(yè)挑戰(zhàn)，使RNAi療法成為現(xiàn)實。” Alnylam的首席執(zhí)行官John Maraganore博士說：“對于Alnylam和RNAi來說，這是一個令人難以置信的里程碑，對于患者，醫(yī)生和家庭來說，這是最重要的。我們向參與APOLLO研究的所有患者和研究人員表示最深切的感謝，他們使這一重要的科學(xué)進展成為可能。”

▲Alnylam主管研發(fā)的執(zhí)行副總裁Akshay Vaishnaw博士（圖片來源：Alnylam官方網(wǎng)站）

“患有hATTR淀粉樣變性的病人面臨一種不可避免的痛苦的疾病。”Alnylam主管研發(fā)的執(zhí)行副總裁Akshay Vaishnaw博士說：“我們相信，令人鼓舞的APOLLO數(shù)據(jù)表明，patisiran有可能幫助改善多發(fā)神經(jīng)病變性遺傳性ATTR型淀粉樣變患者的生活。我們目前的目標(biāo)是向全球衛(wèi)生當(dāng)局提交這些數(shù)據(jù)。”

▲賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士（圖片來源：in-PharmaTechnologist）

“這是一個重要的里程碑，使我們相信RNAi療法有潛力成為一種創(chuàng)新的新型藥物，用于治療罕見的遺傳性疾病。”賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士說：“患者們迫切需要額外的治療方案。”我們期待著與Alnylam合作，讓patisiran盡快在全球范圍內(nèi)與患者見面。”

基于這些積極的結(jié)果，Alnylam預(yù)計將于2017年底提交首個新藥申請，并在不久后推出營銷授權(quán)申請。從2018年上半年開始，Sanofi Genzyme目前正準(zhǔn)備向日本、巴西和其他國家提交patisiran的監(jiān)管文件。在獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，Alnylam將在美國，加拿大和西歐商業(yè)化patisiran，而Sanofi Genzyme將在世界其他地區(qū)商業(yè)化該藥物。