日前，加拿大麥克馬斯特大學(xué)（McMaster University）的研究人員運用ShRNA篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)一組調(diào)節(jié)肺癌腦轉(zhuǎn)移 （brain metastasis） 的調(diào)控基因。這項研究將有助于監(jiān)控和預(yù)測肺癌腦轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生，并且?guī)椭邪l(fā)阻止肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向療法。

腦轉(zhuǎn)移是最常見的腦瘤形式，而且也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者疾病進程中常見的嚴重病情，也是肺癌治療失敗的常見原因。非小細胞肺癌患者在病程中會有約30％發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的原因是由于腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤，并且遷移到大腦產(chǎn)生次級腫瘤造成的。在這項研究中，麥克馬斯特大學(xué)的研究人員試圖找出是哪些基因引導(dǎo)肺癌腫瘤細胞離開肺部，進入血液循環(huán)系統(tǒng)，穿越血腦屏障并且在大腦形成腫瘤。

他們從攜帶腦轉(zhuǎn)移瘤的非小細胞肺癌患者身上獲取了腦轉(zhuǎn)移瘤組織，并且通過特定細胞培養(yǎng)方法從中富集出一群攜帶癌癥干細胞（cancer stem cell）特征的腫瘤細胞。這群腫瘤細胞的分裂速度和遷移速度都高于具有浸潤性的膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma） 細胞系，研究人員稱它們?yōu)槟X轉(zhuǎn)移啟動細胞（brain metastasis initiating cells, BMICs）。

為了檢驗這些BMIC細胞生成腦轉(zhuǎn)移瘤的能力，研究人員將它們分別注射到小鼠的大腦、肺部和血液循環(huán)中。他們發(fā)現(xiàn)注射到大腦中的BMIC細胞只需要100個細胞就能夠成功生成腦轉(zhuǎn)移瘤。注射進入血液循環(huán)的BMIC細胞會定向在腦組織中形成轉(zhuǎn)移瘤，而不會在肺部或心臟形成次級腫瘤。而注射進肺組織的BMIC細胞不但能夠在肺部形成腫瘤，還可以通過血循環(huán)系統(tǒng)遷移到大腦中形成轉(zhuǎn)移瘤。這表明這些BMIC細胞具備生成腦轉(zhuǎn)移瘤的能力。

為了找出調(diào)控這些BMIC細胞增殖和遷移過程的重要基因，研究人員用BMIC細胞對一個包含150候選基因的ShRNA庫進行了篩選。在體外篩選實驗中，靶向TWIST2和SPOCK1基因的ShRNA能夠?qū)е翨MIC細胞遷移和增殖能力最為顯著的下降。當(dāng)研究人員用ShRNA敲低BMIC細胞中的TWIST2或SPOCK1基因的表達水平，再將這些細胞注射到小鼠體內(nèi)時，他們發(fā)現(xiàn)這些細胞在大腦中產(chǎn)生腦轉(zhuǎn)移瘤的能力顯著降低。這意味著TWIST2和SPOCK1基因?qū)幽X轉(zhuǎn)移瘤的產(chǎn)生有重要作用。

▲文章第一作者Mohini Singh女士（圖片來源：MCMASTER UNIVERSITY）

對26名非小細胞肺癌患者腫瘤組織的組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SPOCK1和TWIST2蛋白只表達在其中12名出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的患者的原發(fā)腫瘤中。這意味著SPOCK1和TWIST2蛋白的表達水平可以成為預(yù)測非小細胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險的指標(biāo)。而且研究人員通過構(gòu)建SPOCK1和TWIST2之間的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)了一系列將SPOCK1與TWIST2聯(lián)系起來的基因。這些基因可能被用來預(yù)測患者的預(yù)后狀況或者成為未來療法的靶點。

“如果你能夠發(fā)現(xiàn)這些導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，那么你就可以建立起一個預(yù)測模型并且進一步努力尋找阻斷這些基因的療法，”這項研究的第一作者，麥克馬斯特大學(xué)Michael G. DeGroote醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)博士生Mohini Singh女士說。

原標(biāo)題：新發(fā)現(xiàn)！這組基因能調(diào)控肺癌腦轉(zhuǎn)移