近1/4世紀(jì)之前，ApoE4突變基因被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)是阿爾茲海默癥的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，它的出現(xiàn)甚至于會(huì)將這一神經(jīng)衰退性疾病的發(fā)生概率提高12倍！過去的研究多認(rèn)為，ApoE4會(huì)促進(jìn)β-淀粉樣蛋白聚集，加快老年斑的形成。

Tau蛋白引發(fā)的神經(jīng)纖維纏結(jié)（綠色）

現(xiàn)在，《Nature》期刊新發(fā)一篇文章卻顛覆了傳統(tǒng)的研究和治療思路！來自于美國、澳大利亞、日本等學(xué)術(shù)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ApoE4基因與Tau蛋白之間存在聯(lián)系——ApoE4會(huì)加劇由Tau蛋白引發(fā)的神經(jīng)損傷。而且，它會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，攻擊神經(jīng)細(xì)胞。

這意味著，靶向ApoE能夠防治阿爾茲海默癥引發(fā)的大腦病變！

ApoE基因、β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白

ApoE蛋白（載脂蛋白E）是一種參與膽固醇代謝、運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，其編碼基因ApoE具有三個(gè)主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默癥最大的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白是阿爾茲海默癥兩個(gè)主要的致病蛋白。其中，β-淀粉樣蛋白會(huì)聚集成老年斑，Tau蛋白過度磷酸化會(huì)造成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。由這兩個(gè)病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的“兩大陣營”：Aβ學(xué)說和Tau學(xué)說，一直是阿爾茲海默癥致病機(jī)理的爭論之處。

需要注意的是，除了阿爾茲海默癥，Tau蛋白過度磷酸化造成的神經(jīng)損傷還存在于其他神經(jīng)類疾病中，例如癲癇、慢性創(chuàng)傷性腦病等。這一病理特征相關(guān)的神經(jīng)衰退疾病被統(tǒng)稱為Tau蛋白?。╰auopathies）。

ApoE4加劇由Tau蛋白引發(fā)的神經(jīng)損傷

為了弄清楚ApoE突變對(duì)Tau蛋白病的影響，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院David Holtzman教授和團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了表達(dá)有人源病變Tau蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，同時(shí)構(gòu)建了不攜帶鼠源ApoE基因的小鼠，以及攜帶人源ApoE2、ApoE3或者ApoE4突變的轉(zhuǎn)基因小鼠。

當(dāng)這些小鼠生長至9個(gè)月，攜帶ApoE基因的小鼠大腦中都出現(xiàn)了大量神經(jīng)損傷和死亡，特別是與記憶功能相關(guān)的海馬和內(nèi)皮層區(qū)域萎縮明顯。其中，ApoE4小鼠的神經(jīng)退化程度最為嚴(yán)重，ApoE2小鼠病情最輕，而未攜帶ApoE基因的小鼠大腦幾乎沒有損傷。

ApoE4刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)

Holtzman團(tuán)隊(duì)從攜帶ApoE4基因的小鼠大腦中分離出免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）和星狀膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes），將它們與表達(dá)Tau蛋白的神經(jīng)元一起培養(yǎng)。免疫細(xì)胞會(huì)發(fā)起炎癥反應(yīng)，從而集體殺死神經(jīng)元。

ApoE4小鼠大腦中的免疫細(xì)胞會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，且程度顯著強(qiáng)于ApoE3小鼠。而且，未攜帶ApoE基因的小鼠大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞幾乎未被激活。

“這是一個(gè)全新的機(jī)制，ApoE通過先天免疫反應(yīng)引發(fā)包括AD在內(nèi)的Tau蛋白病。” Holtzman教授表示，“ApoE4似乎會(huì)比其他突變基因引發(fā)更大的傷害，包括更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。但是，一旦Tau蛋白開始累積，所有的ApoE易感基因都會(huì)引發(fā)不同程度的損傷。最理想的情況是，根本不存在ApoE基因。”

新的治療策略

Holtzman教授團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)舊金山分校的Bill Seeley博士合作，選取過去10年因阿爾茲海默癥而去世的79名老人的尸體作為樣本，分析他們的大腦損傷以及ApoE變異情況。結(jié)果顯示，攜帶ApoE4基因的老人在死亡的時(shí)候，大腦損傷最為嚴(yán)重。

當(dāng)ApoE基因變異后，人體內(nèi)的膽固醇水平會(huì)上升，如果不及時(shí)接受治療，患者容易死于心血管疾病。而且，大腦中沒有ApoE蛋白不會(huì)造成任何明顯的問題。

這些發(fā)現(xiàn)表明，降低大腦中ApoE水平，能夠減緩或者阻止神經(jīng)衰退，即便大腦中已經(jīng)開始累積Tau蛋白纏結(jié)。大多數(shù)針對(duì)阿爾茲海默癥的治療研究都集中在β-淀粉樣蛋白或者Tau蛋白上，但是都未能顯著改善疾病的惡化。Holtzman相信，減少ApoE蛋白能夠防止進(jìn)一步的神經(jīng)退化。

參考資料：

Newly ID'd role of major Alzheimer's gene suggests possible therapeutic target

A new study is changing how scientists think about Alzheimer’s disease

原標(biāo)題：Nature顛覆認(rèn)知！阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)基因，遠(yuǎn)比我們想象的“壞”