惡性膠質(zhì)瘤是指按WHO分級(jí)系統(tǒng)定義的Ⅲ和Ⅳ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，也稱高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG），是成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見的類型。在腦瘤患者中致死率極高，超過(guò)75%的患者在五年內(nèi)都會(huì)死亡，其中對(duì)于最常見的兒童膠質(zhì)瘤，這個(gè)數(shù)字甚至可以超過(guò)99％！然而面對(duì)如此觸目驚心的數(shù)字，卻一直沒(méi)有有效的治療方式。

惡性膠質(zhì)瘤（圖片來(lái)源 upi.com）

近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)信號(hào)分子neurogligin-3（NLGN3）不存在或該分子的活性被藥物阻斷時(shí)，高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）竟然能夠停止生長(zhǎng)，這一項(xiàng)突破性研究發(fā)表在著名國(guó)際期刊《Nature》上。

而早在2015年，該研究團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腦瘤細(xì)胞釋放的neuroligin-3蛋白可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并在《Cell》期刊上發(fā)表了論文。而此次的最新研究結(jié)果則是基于先前的研究發(fā)現(xiàn)，旨在進(jìn)一步確定neuroligin-3對(duì)于膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的必要性。

Michelle Monje （圖片來(lái)源vq.vassar.edu）

研究人員首先從不同類型的膠質(zhì)瘤患者中分離出腫瘤細(xì)胞，然后再將這些腫瘤細(xì)胞移植到兩組小鼠的腦中。其中一組小鼠為neuroligin-3野生型，另一組小鼠為neuroligin-3缺陷型。

作為該項(xiàng)研究的主要負(fù)責(zé)人、論文的第一作者，Michelle Monje博士表示：“我們認(rèn)為當(dāng)將膠質(zhì)瘤細(xì)胞置于缺乏neurogligin-3的小鼠腦中時(shí)，可能會(huì)在一定程度上減緩腫瘤生長(zhǎng)。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻令人相當(dāng)吃驚，幾個(gè)月的時(shí)間里，這些腫瘤根本沒(méi)有生長(zhǎng)。”

6個(gè)月后neuroligin-3野生型（左）和neuroligin-3缺陷型（右）的腫瘤生長(zhǎng)情況，GFP +腫瘤細(xì)胞為綠色（圖片來(lái)源 nature）

在neuroligin-3缺陷型的小鼠組中，四個(gè)半月的時(shí)間內(nèi)膠質(zhì)瘤沒(méi)有生長(zhǎng)，并且50% 的小鼠腫瘤在六個(gè)月時(shí)仍停滯生長(zhǎng)，而neuroligin-3野生型的小鼠組中的腫瘤則是意料之中的快速生長(zhǎng)。另外，研究人員還將人乳腺癌細(xì)胞植入到了neuroligin-3缺陷型的小鼠腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并沒(méi)有受到影響。這表明neuroligin-3對(duì)高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-gradeglioma）的影響具有高度特異性。

至此，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)足以說(shuō)明neuroligin-3在高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma）生長(zhǎng)過(guò)程中所占的分量了。Monje博士補(bǔ)充說(shuō)：“neuroligin-3是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的許多因子之一，這一點(diǎn)我們都知道，但它如此重要卻出乎意外。”

NLGN3在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的信號(hào)傳導(dǎo)（圖片來(lái)源 nature）

為了找出原因，研究人員進(jìn)行了跟蹤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)neuroligin-3能夠激活多種癌癥的信號(hào)通路，同時(shí)也會(huì)提高跟惡性腫瘤增殖相關(guān)的基因表達(dá)水平，并且還確定了可用于靶向治療的分泌機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性神經(jīng)元分泌一種被稱為ADAM10的蛋白質(zhì)時(shí)，neuroligin-3的釋放就會(huì)被觸發(fā)，導(dǎo)致其從細(xì)胞表面上分離出來(lái)。而抑制ADAM10的表達(dá)則能夠減少neuroligin-3的釋放水平。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)，一組叫做少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的腦細(xì)胞也可以釋放neuroligin-3，也就是說(shuō)，這些細(xì)胞在促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)方面起著重要作用。

阻斷ADAM10抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)（圖片來(lái)源 nature）

基于此發(fā)現(xiàn)，Monje博士的研究小組通過(guò)一種本用于治療其它癌癥的藥物，來(lái)抑制ADAM10的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著降低了注入大鼠腦部的兩種膠質(zhì)瘤類型的生長(zhǎng)。這一實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了ADAM10抑制劑可以作為目前已有治療方式的補(bǔ)充。

綜上所述，我們可以了解到針對(duì)ADAM10和neuroligin-3的治療都具有延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者壽命的潛力，但它們并不會(huì)殺死腫瘤，Monje博士表示最終還是希望將其與針對(duì)腫瘤的其他治療策略相結(jié)合，從不同的角度來(lái)攻擊這些腫瘤從而達(dá)到治愈的目的。目前，研究人員已經(jīng)在努力推進(jìn)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，我們也期待著這一具有巨大潛力的研究能夠順利進(jìn)展。

參考出處：

doi:10.1038/nature24014

http://neurosciencenews.com/glioma-neurology-7546/

http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/09/brain-cancer-growth-halted-by-absence-of-protein.html

原標(biāo)題：Nature重磅：首次揭秘致命腦瘤惡性生長(zhǎng)機(jī)理