在一項(xiàng)針對(duì)小鼠的研究中，來(lái)自美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)、費(fèi)城兒童醫(yī)院、威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員報(bào)道兩種已被批準(zhǔn)安全地用于人體的藥物可能能夠改善對(duì)慢性髓細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）的治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月7日的Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1”。論文通信作者為愛(ài)荷華大學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)教授Hai-Hui (Howard) Xue博士和病理學(xué)助理教授Chen Zhao博士。

圖片來(lái)自Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2017.08.001。

CML是一種影響骨髓細(xì)胞的血癌。在初始的慢性階段，CML相對(duì)容易治療。被稱(chēng)作酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的藥物通常能夠成功地控制這種癌癥。然而，患者需要在一生當(dāng)中持續(xù)接受這種昂貴的治療。在某些情形下，即便接受這種治療，這種癌癥能夠進(jìn)展到一種較晚的不再被控制的階段。

Xue解釋道，造成這種情況的一個(gè)原因是存在兩種類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞---占大多數(shù)的能夠被TKI藥物殺死的白血病細(xì)胞和一小部分抵抗TKI和化療藥物治療的白血病干細(xì)胞。

Xue說(shuō)，“一種成功的治療方法應(yīng)當(dāng)是殺死占大多數(shù)的白血病細(xì)胞，同時(shí)清除這些白血病干細(xì)胞。潛在地，這可能會(huì)導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出一種治愈方法。”

考慮到這個(gè)目標(biāo)，Xue團(tuán)隊(duì)與Zhao團(tuán)隊(duì)一起基于他們對(duì)CML遺傳學(xué)的理解，尋找可能能夠根除這些白血病干細(xì)胞的小分子或藥物化合物。

通過(guò)著重關(guān)注兩種被稱(chēng)作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白Tcf1和Lef1，這些研究人員證實(shí)在小鼠體內(nèi)移除這兩種遺傳因子，就足以阻止白血病干細(xì)胞持續(xù)存在。重要的是，這種遺傳清除并不影響正常的造血干細(xì)胞。

接下來(lái)，這些研究人員利用一種被稱(chēng)作聯(lián)系圖（connectivity maps）的信息學(xué)方法鑒定出能夠再現(xiàn)當(dāng)這兩種轉(zhuǎn)錄因子被移除時(shí)發(fā)生的基因表達(dá)模式。這種篩選測(cè)試鑒定出一種被稱(chēng)作前列腺素E（prostaglandin E1, PGE1）的藥物。

這些研究人員在CML模式小鼠體內(nèi)測(cè)試了PGE和一種被稱(chēng)作伊馬替尼（imatinib）的TKI藥物的組合使用。這些小鼠要比對(duì)照小鼠活得更長(zhǎng)；相比于僅接受伊馬替尼治療的小鼠（都在60天內(nèi)死亡），30%的接受這種組合治療的小鼠多活80天。

這些研究人員還研究了一種不同的CML模式小鼠：將人CML細(xì)胞移植到免疫受損的小鼠體內(nèi)。當(dāng)這些小鼠沒(méi)有接受治療或僅接受伊馬替尼治療時(shí)，這些人白血病干細(xì)胞會(huì)增殖，并且產(chǎn)生相對(duì)較大的數(shù)量。相比之下，當(dāng)這些小鼠接受伊馬替尼和PGE1的組合治療時(shí)，這些白血病干細(xì)胞的數(shù)量會(huì)極大地減少，而且它們也沒(méi)有患上白血病。

Xue說(shuō)，“這些結(jié)果是意外的驚喜。我們一直都在做這些遺傳研究---研究轉(zhuǎn)錄因子和它們發(fā)揮的作用。這是將我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中做的事情與在臨床上可能有用的東西關(guān)聯(lián)在一起的一個(gè)較好的機(jī)會(huì)。”

通過(guò)研究PGE1如何抑制這些白血病干細(xì)胞，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種影響依賴(lài)于PGE1與它的受體EP4之間發(fā)生的一種至關(guān)重要的相互作用。他們隨后測(cè)試了第二種被稱(chēng)作米索前列醇（misoprostol）的藥物分子，證實(shí)也與EP4相互作用的米索前列醇也能夠與TKI藥物組合在一起，顯著地降低白血病干細(xì)胞的數(shù)量。

PGE1和米索前列醇當(dāng)前被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人體。PGE1是一種注射用藥物，被用來(lái)治療勃起功能障礙。米索前列醇是一種被用來(lái)治療潰瘍的藥物。

Xue說(shuō)，“我們希望能夠在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)這些化合物進(jìn)行測(cè)試。如果我們能夠證實(shí)將TKI藥物與PGE1或米索前列醇組合使用能夠消除占大多數(shù)的白血病細(xì)胞和一小部分讓腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)的白血病干細(xì)胞，而且這可能潛在地消除這種癌癥從而使得患者不再依賴(lài)于TKI藥物。”

原標(biāo)題：Cell Stem Cell：前列腺素E可抑制白血病干細(xì)胞