盡管癌癥研究者們因最近諾華CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)而感到興奮，但是對(duì)于其副作用的擔(dān)憂依然困擾著學(xué)界。在諾華的這一療法以及其它類似療法的臨床試驗(yàn)中，一些患者發(fā)生了稱為細(xì)胞因子釋放綜合征的危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)，還有一部分患者發(fā)生神經(jīng)毒性。這些副作用嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。 

現(xiàn)在，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心（Fred Hutch）的科學(xué)家表示，他們發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物，并且他們建立了算法來預(yù)測(cè)這些副作用的危險(xiǎn)程度。他們的研究發(fā)表在近一期的《Cancer Discovery》雜志上。 

為了發(fā)現(xiàn)副作用的生物標(biāo)志物，該研究小組緊密跟蹤了參與該中心開發(fā)的CAR-T試驗(yàn)的133例患者，該試驗(yàn)療法目標(biāo)是治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細(xì)胞白血病。他們記錄了癥狀發(fā)生時(shí)間和緩解路徑，并進(jìn)行了詳細(xì)的病理檢查和成像。大多數(shù)患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，多數(shù)自動(dòng)緩解，但有10名患者出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀。 

患有嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放或神經(jīng)毒性的患者的一個(gè)特征是其血管內(nèi)壁中的內(nèi)皮細(xì)胞變得過度活化。這使研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，內(nèi)皮激活生物標(biāo)志物的檢測(cè)可以幫助識(shí)別發(fā)生嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)最高的CAR-T治療患者。  

▲諾華CAR-T療法Kymriah（圖片來源：ignitedata）

在這項(xiàng)由藥明康德集團(tuán)合作伙伴Juno Therapeutics提供經(jīng)費(fèi)的研究中，科學(xué)家們明確了預(yù)測(cè)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的兩個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)燒至少38.9攝氏度（102華氏度）和高水平的免疫相關(guān)細(xì)胞因子MCP-1。研究人員說，同時(shí)具有高水平的細(xì)胞因子IL-6的患者發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)也增加。他們認(rèn)為，大多數(shù)神經(jīng)毒性病例發(fā)生前都伴有細(xì)胞因子釋放綜合征，盡管需要更多的研究來確定兩者之間的聯(lián)系。 

這項(xiàng)新發(fā)表的工作延續(xù)了Fred Hutch研究人員在開發(fā)更安全的CAR-T方向上的探索。去年12月，在美國血液學(xué)會(huì)（ASH）會(huì)議上，他們公布了通過組合兩種不同CAR-T細(xì)胞亞群進(jìn)行的白血病治療早期試驗(yàn)的陽性結(jié)果。通過為每個(gè)患者創(chuàng)建不同的細(xì)胞亞群，并使用生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)細(xì)胞因子的釋放和神經(jīng)毒性 - 他們相信他們能夠提高CAR-T的成功率，同時(shí)也減少副作用。 

該研究所的其他科學(xué)家也正在開發(fā)全新的技術(shù)，以提高CAR-T治療的安全性。例如，一個(gè)團(tuán)隊(duì)正在使用納米顆粒從T細(xì)胞中去除一些特定的基因，這些基因通常會(huì)導(dǎo)致它們侵襲健康組織。這些納米顆粒還能夠用于增強(qiáng)靶向癌細(xì)胞的T細(xì)胞的產(chǎn)生，并且在癌癥復(fù)發(fā)時(shí)保留攻擊癌癥的記憶。 

細(xì)胞因子釋放綜合征可以用類固醇和免疫調(diào)節(jié)藥物治療，但是目前還不確定是否可以在CAR-T治療患者中同時(shí)使用這些藥物。 Fred Hutch的研究人員希望他們的最新研究能對(duì)發(fā)展治療策略有指導(dǎo)意義，并能用于臨床試驗(yàn)。 

參考資料： 

[1] Averting toxic side effects from CAR-T cancer treatments 

[2] Endothelial Activation and Blood–Brain Barrier Disruption in Neurotoxicity after Adoptive Immunotherapy with CD19 CAR-T Cells (Cancer Discovery) 

原標(biāo)題：這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)有望減少CAR-T療法副作用