靶向性的抗癌療法：西妥昔單抗和帕尼單抗是晚期結直腸癌的主要治療手段，結直腸癌是美國癌癥相關死亡的第二大原因，然而很多患者機體中攜帶的遺傳突變腫瘤常常會對這些抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體療法產生耐受性，或者在患者治療期間癌癥會不斷對療法產生耐受性；因此研究人員不斷在深入研究希望能夠理解癌細胞內在耐藥和獲得性耐藥的機制，而研究者主要將目光聚焦于基因突變上，比如能夠激活突變發(fā)生的癌基因KRAS。

近日，來自范德堡大學醫(yī)學中心的研究者就通過研究發(fā)現了癌細胞對藥物西妥昔單抗產生耐藥性的一種新型非遺傳性原因，相關研究刊登于國際雜志Nature Medicine上。醫(yī)學博士Robert Coffey說道，這就好像我們在燈柱底下看一樣，我們不僅看到了基因，還發(fā)現了基因突變；我們所發(fā)現的是另外一種形式的耐受性，并不是由于基因突變，而是藥物耐受性的一種表觀遺傳學模式所致。

研究者利用3D細胞培養(yǎng)系統(tǒng)來培養(yǎng)結腸癌細胞，最開始這些細胞對西妥昔單抗敏感，當接觸西妥昔單抗四個月后，研究人員在培養(yǎng)系統(tǒng)中發(fā)現了耐藥性的細胞克隆；隨后研究人員對這些細胞進行研究來評估和西妥昔單抗耐藥性相關的基因突變，但他們并未發(fā)現任何異常。一旦研究人員排除了任何已知的耐藥性遺傳原因后，他們對于一些有趣的發(fā)現越感興趣，這就驅使他們會不斷深入思考。

此外，研究者發(fā)現了名為MIR100HG的長鏈非編碼RNA表達水平的增加，另外兩種microRNAs：miR-100和miR-125b的表達水平也會增加；就好像基因一樣，長鏈非編碼RNAs和microRNAs是兩種來自基因組的轉錄物，其并不會編碼蛋白產生，但這些RNA能夠協(xié)調復雜的表觀遺傳學過程來調節(jié)基因的表達。

研究者Coffey和其同事通過研究發(fā)現，miR-100和miR-125b能夠共同抑制5種不同基因的表達，而這些基因是Wnt信號通路的負向調節(jié)子，移除這些“制動器”就能夠增加Wnt信號強度，從而促進細胞增殖。當研究人員利用遺傳和藥理學抑制劑阻斷Wnt信號通路時，他們就能夠恢復培養(yǎng)中的小鼠結腸癌細胞和結直腸癌細胞對藥物西妥昔單抗的反應性。此外，研究人員還對接受西妥昔單抗療法并產生耐受性的結直腸癌患者機體中的腫瘤樣本進行檢測，結果發(fā)現，十分之六的患者機體中MIR100HG、miR-100和miR-125b的表達水平都上升了而且6名患者中有兩名患者機體中的腫瘤發(fā)生了遺傳突變，而且研究者還發(fā)現，遺傳和表觀遺傳學耐藥機制能夠同時共同發(fā)生。

此外，研究人員還在頭頸癌細胞系和其它結腸癌細胞系中也發(fā)現了相同的表觀遺傳學機制，研究結果表明，增加Wnt信號通路的表觀遺傳學調節(jié)或是一種癌細胞所使用的廣泛機制，其能夠幫助克服EGFR信號通路對癌細胞的治療封鎖。對于那些能獲得西妥昔單抗的患者而言，研究人員需要評估MIR100HG的表達情況，如果其表達水平升高了，其就能夠阻斷Wnt信號。

目前并沒有有效的藥物能夠阻斷Wnt信號通路，但目前研究人員正在對大量不同的Wnt抑制劑進行試驗；研究人員相信他們最終能夠利用一種阻斷Wnt信號的藥物同西妥昔單抗聯合使用來增強西妥昔單抗的作用效果或抑制癌癥耐藥性的產生。如今研究者Coffey及其同事正在使用3D培養(yǎng)系統(tǒng)來對其它結腸癌細胞系進行研究闡明其對藥物產生耐受性的機制，同時研究人員也在開發(fā)其它方法來引入microRNAs的選擇性阻斷劑，初期研究結果顯示，這種新型策略或能使得攜帶KRAS突變的結腸癌細胞系對西妥昔單抗變得敏感。

原標題：Nat Med：重磅！科學家闡明癌細胞對抗癌藥物產生耐受性的新型分子機制！