維生素D越來越多的功能像謎一樣困擾著研究人員，但研究它的分子機(jī)理并非易事?？茖W(xué)家們找到了結(jié)合激素調(diào)節(jié)蛋白的增強(qiáng)子區(qū)域，用CRISPR技術(shù)刪除它，在小鼠中區(qū)分了兩種不同的途徑。這為維生素D相關(guān)疾病的綜合治療打開一道大門。

人們熟知維生素D是骨骼生長所必需。而最近的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)它與抗衰老、抗炎癥、抗腫瘤以及神經(jīng)系統(tǒng)的健康發(fā)育都掛上了鉤。但對于補(bǔ)充維生素D能否真的預(yù)防感冒？人們是否真正缺乏維生素D？……等等方面都存在著爭論。這是由于維生素D在體內(nèi)的活性成分如何起作用的分子機(jī)理還未被完全了解，而之前的功能研究大多是從流行病學(xué)的角度做的相關(guān)性研究。

維生素D的活性成分在體內(nèi)分兩條途徑起作用

非活性的維生素D從飲食中獲得或可以由皮膚產(chǎn)生，然后在腎臟中轉(zhuǎn)化為其活性形式——骨化三醇（calcitriol）。骨化三醇也可以在身體的其他部位，包括皮膚細(xì)胞和免疫細(xì)胞中被轉(zhuǎn)化。

但在一些非腎臟部位，骨化三醇似乎起著一個(gè)完全不同的目的：它在調(diào)節(jié)礦物質(zhì)中不發(fā)揮作用，它的產(chǎn)生是由炎癥誘導(dǎo)的，而不是像在腎臟中由骨化三醇合成激素控制的。

CRISPR技術(shù)生產(chǎn)的小鼠可區(qū)分這兩個(gè)途徑

生物醫(yī)學(xué)研究人員對理解非腎臟區(qū)域骨化三醇的產(chǎn)生以及和炎癥性疾病的聯(lián)系，包括多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎等，有著極大的興趣。他們想知道維生素D是否有可能被用于治療這些疾病。然而，由于不能單獨(dú)區(qū)分開腎臟和非腎臟區(qū)域維生素D激活的途徑，這方面的研究一直受到阻礙。

美國威斯康星大學(xué)由J. Wesley Pike領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，現(xiàn)在已經(jīng)克服了這個(gè)障礙，利用CRISPR/ CAS技術(shù)生產(chǎn)的小鼠可以對其腎臟的維生素D活化進(jìn)行特異性控制。相關(guān)研究結(jié)果已在Journal of Biological Chemistry網(wǎng)站上在線發(fā)表，將于10月20日正式出版。

第一作者M(jìn)ark Meyer說：“通過創(chuàng)造這些小鼠，我們可以只在腎臟中關(guān)閉內(nèi)分泌調(diào)節(jié)生產(chǎn)骨化三醇。這樣做，我們可以專注于研究骨化三醇的炎癥調(diào)控。”

研究人員找到了相關(guān)增強(qiáng)子的區(qū)域

生產(chǎn)骨化三醇的酶是CYP27B1，但在實(shí)驗(yàn)小鼠中，研究團(tuán)隊(duì)刪除的基因組區(qū)域遠(yuǎn)離編碼這種酶的基因。研究者刪除的是CYP27B1基因增強(qiáng)子區(qū)域。這些區(qū)域的DNA和參與維生素D激素控制調(diào)節(jié)的特定蛋白質(zhì)相結(jié)合，通過導(dǎo)致基因組DNA重排的方式提高CYP27B1的生產(chǎn)。

重要的是，刪除這個(gè)區(qū)域就能杜絕CYP27B1被激素調(diào)控，但不影響與炎癥相關(guān)的分子激活CYP27B1。這個(gè)區(qū)域是允許研究人員分別研究兩種誘導(dǎo)途徑生產(chǎn)骨化三醇的關(guān)鍵。

該區(qū)域是否突變在臨床上有重要意義

而研究團(tuán)隊(duì)的長期目標(biāo)是了解骨化三醇在炎癥性疾病中的作用，基因組的腎臟特異性增強(qiáng)子區(qū)域的鑒定已經(jīng)為骨代謝紊亂的機(jī)制提供見解。Meyer和一位旨在了解兒童骨骼疾病的臨床醫(yī)生展開合作，正在檢查患者是否在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的同一增強(qiáng)子區(qū)域有突變。

Meyer說：“這樣的信息也許能告訴臨床醫(yī)生哪種治療方法對患者最合適。”因?yàn)槟壳霸S多骨骼疾病都是用鈣和維生素D補(bǔ)充劑治療的，但是在那些維生素D調(diào)節(jié)區(qū)域有突變的患者實(shí)際上可能會受到鈣補(bǔ)充的損害。

參考資料

1) A Kidney-specific genetic control modulein mice governs endocrine regulation of the cytochrome P450 gene Cyp27b1 essential for vitamin D3 activation

2) Untangling vitamin D activation pathways in inflammation and bone health

3) 還能抗衰老？！維生素D的好處遠(yuǎn)超現(xiàn)有觀點(diǎn)

4) NEJM：維生素D缺乏可能言過其實(shí)

5) JAMA：破除“謠言”！兒童服用高劑量維生素D并不能減少冬季感冒

原標(biāo)題：維生素D為什么這么多功能？科學(xué)家找到解析利器