由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)研究中心、化學(xué)合成和藥理研究人員通力合作、共同開(kāi)發(fā)的抗阿爾茨海默癥1類新藥氟諾哌齊(DC511020)，近日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

蔣華良團(tuán)隊(duì)發(fā)展了藥物-靶標(biāo)結(jié)合和解離速率常數(shù)理論計(jì)算新方法，精確計(jì)算并測(cè)定了石杉?jí)A甲和多奈哌齊與乙酰膽酯酶結(jié)合和解離自由能能壘，綜合兩種藥物的藥效及其與乙酰膽酯酶結(jié)合和解離的動(dòng)力學(xué)特征，提出新一代乙酰膽酯酶抑制劑設(shè)計(jì)新策略，即與乙酰膽堿酯酶“快結(jié)合、慢解離”的抑制劑可能會(huì)有較好的治療效果。氟諾哌齊正是基于這一“動(dòng)力學(xué)驅(qū)動(dòng)的快結(jié)合、慢解離”的新作用機(jī)制而設(shè)計(jì)的新一代乙酰膽酯酶抑制劑。

柳紅團(tuán)隊(duì)根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的研究結(jié)果，合成了三種結(jié)構(gòu)類型、上百個(gè)化合物；章海燕團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種體內(nèi)外模型評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)氟諾哌齊在體內(nèi)外確實(shí)表現(xiàn)出“快結(jié)合、慢解離”的特性。深入的臨床前研究表明：“快結(jié)合、慢解離”這一新機(jī)制的引入，使得氟諾哌齊具有良好的成藥性；其在大小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的體內(nèi)藥效，起效劑量?jī)H為上市一線藥物多奈哌齊的1/8。氟諾哌齊不僅生物利用度高，而且具有良好的腦靶向性，在大鼠腦組織中的藥物暴露量約為血漿中的5.4倍；同時(shí)在安全性上也遠(yuǎn)高于上市一線藥物多奈哌齊，具有更大的安全窗口，有望克服當(dāng)前乙酰膽酯酶抑制劑類藥物臨床用藥的副作用。因此，氟諾哌齊是一個(gè)安全、有效、質(zhì)量可控的抗阿爾茨海默癥臨床候選藥物，具有良好成藥前景。

氟諾哌齊研發(fā)過(guò)程，還得到中科院上海藥物所安評(píng)中心任進(jìn)課題組、藥代中心陳笑艷課題組和制劑中心甘勇課題組等的大力支持。

目前，該項(xiàng)目已與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司達(dá)成合作協(xié)議，實(shí)現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)讓，現(xiàn)正在開(kāi)展臨床研究的準(zhǔn)備工作。如果研發(fā)成功，將會(huì)極大地滿足現(xiàn)在臨床抗阿爾茨海默癥藥物短缺的緊迫臨床需求。

該項(xiàng)目獲得國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)以及上海市科委等項(xiàng)目的資助。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所

供稿部門(mén)：蔣華良課題組、柳紅課題組、章海燕課題組、科研與新藥推進(jìn)處；

供稿人：周宇、張丹