在作為智力障礙和自閉癥的主要遺傳形式的脆性X染色體綜合征（Fragile X Syndrome）中，單個(gè)缺陷基因的影響通過一系列的化學(xué)通路加以傳遞，從而改變腦細(xì)胞之間的信號(hào)。它是一種復(fù)雜的疾病，但是在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中，抑制一種調(diào)節(jié)蛋白可改變導(dǎo)致這種疾病的多種癥狀出現(xiàn)的復(fù)雜化學(xué)信號(hào)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition”。論文通信作者為C. David Allis教授和Robert B. Darnell教授。

這項(xiàng)研究著重關(guān)注一組控制基因表達(dá)的被稱作染色質(zhì)重塑劑（chromatin remodeler）的蛋白。染色質(zhì)重塑劑的作用機(jī)制是將化學(xué)標(biāo)記添加到DNA上，調(diào)節(jié)著基因表達(dá)。

論文第一作者、洛克菲勒大學(xué)博士后研究員Erica Korb說，“靶向染色質(zhì)重塑劑的藥物已在臨床試驗(yàn)中用于治療白血病等癌癥。它是一種有吸引力的方法，這是因?yàn)閱蝹€(gè)抑制劑允許你靶向參與脆性X染色體綜合征的整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。”這項(xiàng)新的研究提示著染色質(zhì)重塑劑可能在脆性X染色體綜合征中發(fā)揮著類似的關(guān)鍵作用。通過在動(dòng)物模型中靶向染色質(zhì)重塑劑，這些研究人員能夠成功地減輕這種疾病的癥狀。

一段時(shí)間以來，人們已知脆性X染色體綜合征是由單個(gè)被稱作FMRP的基因發(fā)生缺陷導(dǎo)致的，但是FMRP如何精確地影響神經(jīng)功能仍然是個(gè)謎。

早在2011年，Darnell就已鑒定出上百種與FMRP相關(guān)聯(lián)的基因，它們中的多數(shù)編碼參與神經(jīng)功能的蛋白。特別地，這些蛋白對(duì)神經(jīng)元之間形成的突觸是必需的。在健康人中，F(xiàn)MRP結(jié)合到這些基因上，從而阻止它們表達(dá)蛋白。但是在脆性X染色體綜合征患者中，這種缺陷形式的FMRP不再有效地抑制蛋白產(chǎn)生，這會(huì)增加細(xì)胞中這些突觸蛋白的數(shù)量。

Darnell解釋道，“這些結(jié)果是有意義的---這是一種神經(jīng)疾病，我們觀察到參與神經(jīng)功能的蛋白受到了影響。”因此，科學(xué)家和臨床醫(yī)師已找出能夠抑制這些突觸蛋白的化合物，從而繞過對(duì)FMRP的需求。但是在臨床試驗(yàn)中，這些化合物都取得了令人失望的結(jié)果。

針對(duì)此，這些研究人員重新回顧了之前的研究。他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑劑成為與FMRP顯著相關(guān)聯(lián)的第二類信號(hào)。

這些研究人員隨后產(chǎn)生了缺乏FMRP的細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)它缺乏時(shí)，特定的染色質(zhì)重塑劑在細(xì)胞中增加表達(dá)。這種增加接著導(dǎo)致突觸蛋白在細(xì)胞中的數(shù)量上升。

這些研究人員利用一種藥物抑制一種特定的被稱作Brd4的染色質(zhì)重塑劑。Korb說，“這些結(jié)果是激動(dòng)人心的。在脆性X染色體綜合征細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中，我們觀察到這種抑制導(dǎo)致神經(jīng)元突觸數(shù)量恢復(fù)到正常，而且行為癥狀減少了。”

染色質(zhì)重塑劑抑制劑可能不僅是脆性X染色體綜合征而且也是其他的自閉癥譜系障礙的一種潛在的療法。Darnell和他的同事們之前的研究已證實(shí)染色質(zhì)重塑劑也在其他的自閉癥類型中受到影響。更廣泛地說，這項(xiàng)研究有助人們了解細(xì)胞用來控制基因表達(dá)和人類行為的這種復(fù)雜的經(jīng)常是冗余的基因網(wǎng)絡(luò)。