三胞集團(tuán)旗下的Dendreon HK Limited（丹瑞香港有限公司）近日宣布成功收購(gòu)中生健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)位于香港黃竹坑的GMP實(shí)驗(yàn)室，這意味著Dendreon 旗下核心產(chǎn)品Provenge（普列威，目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的針對(duì)晚期前列腺癌的自體活性細(xì)胞免疫產(chǎn)品）將落地香港，為香港以及亞洲的前列腺癌患者帶來國(guó)際先進(jìn)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。

上世紀(jì)90年代，斯坦福大學(xué)教授恩格曼博士與他的科研同行經(jīng)過悉心研究制定了一套標(biāo)準(zhǔn)化、可量產(chǎn)的樹突狀細(xì)胞（DC）免疫療法的生產(chǎn)流程，并于1992年創(chuàng)立了Dendreon公司將該生產(chǎn)流程進(jìn)行注冊(cè)，希望通過臨床驗(yàn)證后可以用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，打破這類患者當(dāng)時(shí)無(wú)藥可醫(yī)的局面。

隨后，在FDA的指導(dǎo)與監(jiān)管下，Dendreon公司設(shè)計(jì)并開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，科學(xué)地驗(yàn)證了Provenge的安全性以及有效性。其中3項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，對(duì)于mCRPC患者，試驗(yàn)組較對(duì)照組有4.1個(gè)月的整體生存率獲益。在全面的數(shù)據(jù)核查后，Provenge于2010年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。

Provenge是mCPRC的細(xì)胞免疫治療藥物，利用患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗前列腺癌。它的主要效應(yīng)細(xì)胞為激活抗原遞呈功能的自體DC。前列腺酸性磷酸酶（PAP）在95%的前列腺癌細(xì)胞表面有特異性表達(dá)，被選作激活患者自體DC的抗原成分；而粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）則是保證抗原遞呈細(xì)胞（APC）存活率的必要條件。制備Provenge的過程中，PAP與GM-CSF融合制成專利性重組融合蛋白PA2024。自體DC與PA2024共培養(yǎng)后可將其蛋白消化為多肽而負(fù)載于DC其表面，從而激活了DC的抗原遞呈功能。當(dāng)活化的DC被重新回輸入患者體內(nèi)后，可以結(jié)合并激活抗原特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，并通過活化的T細(xì)胞對(duì)前列腺癌細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，延長(zhǎng)患者的生存期。

Provenge的III期臨床研究（IMPACT）入組了512名病人， 在為期36個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，接受Provenge治療的患者的中位生存期為 25.8個(gè)月，而與之相對(duì)照的未接受該藥治療患者的中位生存期為 21.7個(gè)月，患者中位總體生存期獲益為 4.1個(gè)月，隨著后續(xù)的追蹤，多數(shù)病人的生存期可以達(dá)到12個(gè)月以上。

和對(duì)照組相比，Provenge平均可以延長(zhǎng)患者4.1個(gè)月的壽命

自IMPACT研究中所取得的數(shù)據(jù)顯示：當(dāng)病人的疾病負(fù)荷較低時(shí)接受治療所受到的益處最為顯著。在一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)PSA水平在基線最低四分衛(wèi)點(diǎn)（PSA ≤ 22.1 ng/mL）的患者亞群進(jìn)行分析，與對(duì)照組相比，使用Provenge治療的患者生存率中位數(shù)被延長(zhǎng)了13.0個(gè)月 。經(jīng)Provenge治療后所產(chǎn)生的CD54的上調(diào)與總體生存率的提高密切相關(guān)。同時(shí)，Provenge也造成了抗原擴(kuò)散，意味著免疫反應(yīng)被擴(kuò)大到了非靶向性腫瘤相關(guān)的次級(jí)抗原，此類免疫反應(yīng)也被證實(shí)與總體生存率的提升正相關(guān)。 Provenge的上市后臨床研究PROCEED Registry，入組人群1902例，患者總生存期中位數(shù)達(dá)到30.9個(gè)月，這不但驗(yàn)證Provenge三期注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而且真實(shí)治療場(chǎng)景下結(jié)果更好。

在STAND研究中，Provenge與化學(xué)去勢(shì)療法聯(lián)合治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗的前列腺癌（CRPC）患者，CD54上調(diào)和免疫反應(yīng)以及抗原擴(kuò)散的程度比單獨(dú)使用Provenge治療mCRPC患者要高。

恩格曼教授表示：“因?yàn)樽泽w細(xì)胞的免疫原性很低，副作用微弱，安全性得到包括FDA評(píng)審專家在內(nèi)的一致公認(rèn)，有利于在臨床廣泛使用，產(chǎn)生更大的效益。一般情況免疫治療通常會(huì)引入免疫原性很強(qiáng)的刺激，機(jī)體免疫反應(yīng)極快，反應(yīng)強(qiáng)度難以控制。PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用容易造成自身免疫過度攻擊等副作用，例如細(xì)胞因子風(fēng)暴。增殖并活化的免疫細(xì)胞回輸后，可主動(dòng)在體內(nèi)誘發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)。反應(yīng)僅針對(duì)表達(dá)特定標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞。”

因此，自Provenge上市起，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）就將其列為新發(fā)生的mCRPC患者的一線用藥，并且延續(xù)至2017年最新版。恩雜魯胺（Xtandi）和阿比特龍（Zytiga）都獲批用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌病人，但NCCN推薦優(yōu)先級(jí)在Provenge之后。NCCN推薦Xtandi和Zytiga用于轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟，病情更為嚴(yán)重的病人使用Provenge的病人在出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或明顯癥狀后可以繼續(xù)使用Xtandi及Zytiga。

Provenge成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的腫瘤細(xì)胞免疫治療藥物，它成功打破了學(xué)術(shù)界的禁區(qū)，實(shí)現(xiàn)了零的突破，證明了癌癥患者的確可以通過自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤。今日，免疫療法已然成為某些類癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。同時(shí)，醫(yī)學(xué)界也在評(píng)估不同類型的免疫療法是否可以組合使用，從而給患者帶來額外的治療效果。例如，部分研究發(fā)現(xiàn)Provenge在與其他免疫調(diào)節(jié)劑組合使用時(shí)效果更加顯著。

目前，大多數(shù)的癌癥專家相信免疫療法會(huì)成為未來癌癥治療的主流方式，為當(dāng)下被認(rèn)為不治的癌癥患者提供生存的希望。Provenge為這一卓越的研發(fā)工作奠定了基礎(chǔ)，推動(dòng)了癌癥治療革命性的進(jìn)步，并引領(lǐng)了生物制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型。

2017年6月，三胞集團(tuán)收購(gòu)了Dendreon公司100%股權(quán)，正式取得前列腺癌細(xì)胞免疫治療藥物Provenge完整的知識(shí)產(chǎn)權(quán)、生產(chǎn)技術(shù)、研發(fā)平臺(tái)和人才團(tuán)隊(duì)。收購(gòu)后，Dendreon首先在香港成立子公司，將業(yè)務(wù)推廣至國(guó)際。

在收購(gòu)中生黃竹坑的實(shí)驗(yàn)室后，Dendreon將利用黃竹坑GMP實(shí)驗(yàn)室作為生產(chǎn)平臺(tái)，申報(bào)Provenge產(chǎn)品在香港的上市。Dendreon美國(guó)的技術(shù)和質(zhì)控團(tuán)隊(duì)將完全參照美國(guó)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)，在黃竹坑實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)上改造一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全相同的細(xì)胞免疫產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室。擁有此實(shí)驗(yàn)室后，Dendreon可以向香港藥劑業(yè)及毒藥管理局提交新藥審批申請(qǐng)。

在香港有一套嚴(yán)密的新藥審批制度，確保香港市民所服藥物都符合既定標(biāo)準(zhǔn)。在新藥審批中，一些先進(jìn)國(guó)家已批核過的新藥證明文件，如臨床數(shù)據(jù)資料、藥物測(cè)試證明書等，香港均認(rèn)可作為申報(bào)資料進(jìn)行復(fù)核，不再要求進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)。所以，作為美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過的前列腺癌細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，Provenge產(chǎn)品有望在香港快速上市。

前列腺癌高發(fā)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，在發(fā)展中國(guó)家快速升高，這與不良的生活習(xí)慣有關(guān)系，包括高脂肪飲食、吸煙、過度飲酒等。早期前列腺癌可以進(jìn)行有效診療和控制，未轉(zhuǎn)移前列腺癌生存時(shí)間較長(zhǎng)，一旦發(fā)展成轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，患者平均壽命通常不足2年。數(shù)據(jù)顯示，20年間，亞太地區(qū)前列腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了10余倍。目前確診為或病情進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者，在臨床上有效安全的治療方法有限，該領(lǐng)域存在著嚴(yán)重未獲滿足的醫(yī)療需求。

Dendreon香港公司的落地以及Provenge在香港的上市，可以快速惠及香港以及中國(guó)內(nèi)地和東南亞的前列腺癌患者，用上國(guó)際最先進(jìn)的細(xì)胞免疫治療。除此之外，在香港的上市推廣也有助于積累細(xì)胞產(chǎn)品在美國(guó)以外市場(chǎng)的商業(yè)運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)，并積累亞洲人的使用病例，為Provenge在中國(guó)內(nèi)地的上市申報(bào)提供所需的數(shù)據(jù)支持。