在本文中，我們將接續(xù)上文《如何進(jìn)行糖尿病藥物的臨床開(kāi)發(fā)》，向讀者繼續(xù)介紹EMA 2018年最新的《Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus》指南草案中的《1型和2型糖尿病胰島素類治療藥物的臨床開(kāi)發(fā)和許可要求》內(nèi)容。

上文介紹的主要是非胰島素類糖尿病藥物的臨床開(kāi)發(fā)思路和考慮細(xì)節(jié)，而本文將重點(diǎn)介紹針對(duì)1型和2型糖尿病患者的胰島素類糖尿病藥物的臨床開(kāi)發(fā)指南，為新胰島素制劑的開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。

值得注意的是，本指南不包括對(duì)于新型給藥途徑胰島素的開(kāi)發(fā)指導(dǎo)，在這種情況下，建議使用EMA的科學(xué)建議。另外，對(duì)于胰島素生物類似物讀者可參考生物類似物醫(yī)藥產(chǎn)品的一般指南和《Guidelineon non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (CHMP/32775/2005 Rev.1)》。

1、 具體考慮

● 胰島素制劑之間主要是其動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征不同。它們通常分為快速，短期，中等和長(zhǎng)效制劑?？蓡为?dú)使用、將不同比例的快速/短效胰島素和中/長(zhǎng)效胰島素的自由組合或制成預(yù)混合制劑使用。

● 胰島素類似物使用相同的分類，與人胰島素制劑的不同之處在于氨基酸的取代或其它的化學(xué)變化，例如在胰島素分子內(nèi)添加脂肪酸鏈。

● 對(duì)于新型胰島素（例如胰島素類似物），至少需要長(zhǎng)期（至少12個(gè)月）有效性和安全性數(shù)據(jù)。

● 對(duì)于單獨(dú)組分已獲上市許可的預(yù)混合胰島素，應(yīng)比較預(yù)混合胰島素與其單獨(dú)組分的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)。

● 如果自由組合的安全性數(shù)據(jù)不可用或不足，則需要使用固定組合的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)估（例如3個(gè)月的數(shù)據(jù)）。

2、 受試者的選擇

● 有關(guān)前文非胰島素類降糖藥物的一般考慮也適用于胰島素制劑。

● 1型和2型糖尿病患者都應(yīng)進(jìn)行研究。

● 隨機(jī)分配可以使研究組中的大部分因素之間取得平衡，但分層分配也是有用的，例如，關(guān)于之前使用胰島素方案的類型。

● 應(yīng)該考慮特定人群。

3、 有效性評(píng)估

前文中非胰島素類降糖藥物中描述的血糖控制措施也適用于胰島素制劑。然而對(duì)于1型糖尿病中發(fā)生的血糖水平快速變化需要作一些具體的考慮：

● 空腹和餐后血糖水平應(yīng)作為次要終點(diǎn)。

● 除了通過(guò)HbA1c評(píng)估總體血糖控制外，還需要定期至少7點(diǎn)毛細(xì)血管血糖譜（三餐前后，睡前和夜間），尤其對(duì)于1型糖尿病患者。

● 可以考慮持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，特別對(duì)于兒科患者。

● 盡管餐后血糖峰值和空腹血糖值之間的降低幅度是令人滿意的，但不會(huì)被認(rèn)為是新胰島素優(yōu)于已有胰島素的滿足條件，除非伴隨有相關(guān)血糖控制（通過(guò)HbA1c測(cè)定）、低血糖或其他有臨床意義的改善結(jié)果。

● 實(shí)施強(qiáng)化血糖控制的糖尿病患者的體重會(huì)頻繁增加。在全面評(píng)估有效性和安全性的同時(shí)，體重的進(jìn)展也將被考慮在內(nèi)，尤其對(duì)于2型糖尿病患者。

4 研究設(shè)計(jì)

5 特殊人群研究

6 安全性方面