肺癌，作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高和死亡人數(shù)最多的腫瘤，被稱為癌癥里的第一殺手。據(jù)統(tǒng)計，2015年，中國新發(fā)肺癌病例73萬，死亡60萬。即使是在醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的美國，肺癌也占一直據(jù)癌癥死亡人數(shù)的榜首。

圖片來源《被癌癥困擾的中國家庭》

幸運的是，對于40%的患者而言，肺癌并不可怕，經(jīng)過基因檢測，如果存在EGFR/ALK等敏感突變，患者可以采用靶向藥治療，有效率高達(dá)60%-80%。但剩下大約60% 的患者通常情況下只能選擇有效率低、副作用大且易復(fù)發(fā)的化療方案。

不過，隨著新藥PD-1/PD-L1抗體的上市，無突變的肺癌患者也有了新的治療選擇，由于85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，包括肺腺癌、肺鱗癌、肺大細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺肉瘤樣癌等在內(nèi)。因此，肺癌是幾大PD-1抑制劑的“兵家必爭之地”。

當(dāng)?shù)貢r間2018年4月9號，制藥巨頭默沙東(MERCK)宣布，在一個1274位患者參與的大型III期臨床試驗中，無突變的肺癌患者(PD-L1表達(dá)大于1%)，相比較于標(biāo)準(zhǔn)化療，一線治療直接使用PD-1抗體Keytruda的生存期顯著延長，副作用也更小。具體的臨床數(shù)據(jù)，會在稍后的腫瘤會議中公開。

與此同時，作為其強有力的競爭對手，百時美施貴寶（BMS）也一直致力于提高其明星PD-1抗體藥物Opdivo治療肺癌的有效率。

近日，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀-腫瘤》發(fā)表了一項關(guān)于Nivolumab(PD-1抗體，Opdivo)聯(lián)合IL-15超級激動劑ALT-803(靶向IL-2和IL-15Rβγ途徑的激動劑)治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的小型1期臨床實驗，研究主要領(lǐng)導(dǎo)者為來自南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)Hollings癌癥中心的免疫學(xué)家John Wrangle博士及其同事Mark Rubinstein博士。

對于此項臨床試驗，John Wrangle博士表示：“這是一種有前途的療法，患者在門診就可以接受治療。雖然“治愈”轉(zhuǎn)移性肺癌患者聽起來似乎是不可能的，但事實表明，即時我們不能保證“治愈”，但至少能夠讓相當(dāng)比例的患者得以長期生存。

為此，《柳葉刀-腫瘤》還特意發(fā)表了一篇題目為“Combining top-ranked immunotherapeutics in lungcancer”的評論文章。

其中，該聯(lián)合療法中的ALT-803是Altor BioScience公司開發(fā)的一種獨特的新型IL-15超級激動劑(superagonist)，是IL-15蛋白N72D突變后結(jié)合IL-15Ra及IgG1Fc共同表達(dá)的融合蛋白。

與體內(nèi)天然的非復(fù)合IL-15相比，ALT-803具有改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，更長的淋巴組織持久性和增強的抗腫瘤活性。且針對癌細(xì)胞和感染病毒的細(xì)胞，ALT-803能同時調(diào)動免疫系統(tǒng)的先天免疫和適應(yīng)性免疫，激發(fā)迅速、強大、持久的免疫反應(yīng)。此外，ALT-803在各種實驗動物模型中還能夠有效激活NK細(xì)胞和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)。

接受ALT-803+nivolumab聯(lián)合治療后，患者的免疫相關(guān)反應(yīng)(圖片來源柳葉刀)

值得注意的是，2017年5月，F(xiàn)DA還授予了 IL-15 超級激動劑復(fù)合物ALT-803的快速通道地位，聯(lián)卡介苗(BCG)用于非肌層浸潤性膀胱癌患者的治療。

以上，我們可以看出，這項臨床試驗的獨特之處在于兩種完全不同類型的藥物聯(lián)合(PD-1抗體+IL-15超級激動劑)。而且在此之前，并沒有相關(guān)的臨床試驗開展。

Hollings癌癥中心的這項臨床試驗開始于2016年，是一項非隨機(jī)、開放的IB期研究。共納入23例患者(18歲以上的IIIB期或IV期非小細(xì)胞肺癌患者)，其中21例患者接受了4個劑量水平的nivolumab+ALT-803聯(lián)合治療。

試驗表明，ALT-803明顯有助于對檢查點療法停止響應(yīng)的患者。在接受治療的21名患者中，9名患者疾病穩(wěn)定或先前對單藥免疫治療有反應(yīng)，后產(chǎn)生抗藥性。結(jié)果顯示，這9名患者都對該聯(lián)合療法有響應(yīng)。且該聯(lián)合療法對于門診患者的安全性是可接受的，其中最常見的副反應(yīng)是注射點反應(yīng)(90%，n=19/21)和流感樣癥狀(71%，n=15/21)。

不良反應(yīng)(圖片來源柳葉刀)

Wrangle說：“我們可以重新得到控制權(quán)，至少在穩(wěn)定疾病方面，迄今為止，我們治療過的每個人基本上都是如此。這種新型組合在癌癥治療中邁出了巨大的一步，盡管過去幾十年來治療非小細(xì)胞肺癌的方法主要為手術(shù)，放療以及化療。但近年來，免疫療法以及靶向性療法也逐漸成熟，免疫療法會改變機(jī)體與癌細(xì)胞之間的平衡性。

而75％的肺癌患者通常在確診的時候，都已經(jīng)是無法治愈的階段。如果10年前你在談?wù)摱x轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率，大部分人都會把它當(dāng)成一個笑話，但現(xiàn)在不一樣了。”

當(dāng)然，在臨床試驗之外可以使用新的藥物組合之前，還有很多工作要做。研究人員需要弄清楚如何使用這種療法，為了更好地理解如何改善這兩類藥物的協(xié)同作用，他們還需要治療更多的患者人群。

但總的來說，這項研究提供了用IL-15治療非小細(xì)胞肺癌的臨床益處。而且表明ALT-803(靶向IL-2和IL-15Rβγ途徑的激動劑)可在經(jīng)PD-1治療失效的患者中重新誘導(dǎo)機(jī)體抗癌反應(yīng)。為包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種腫瘤提供了全新抗癌手段！

參考出處：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-04/muos-nif040518.php

DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30148-7

DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30186-4