手足口病(Hand，foot，and mouth disease, HFMD)是由腸道病毒引起的傳染病，多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，但也累及青少年，有時可累及成人?？梢鸢l(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹、潰瘍，個別患者可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜腦炎和脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種，其中柯薩奇病毒(Cox Asckievirus) A16型(Cox A16) 和腸道病毒71型(Enterovirus71.EV71)最常見。

我國自1981年在上海始見本病，之后北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北、西寧、廣東等十幾個省市均有報導。1983年天津發(fā)生Cox A16引起的手足口病暴發(fā)流行，5-10月間發(fā)生了7 000余病例，經(jīng)過2年散發(fā)流行后，1986年又出現(xiàn)暴發(fā)，在托兒所和幼兒園2次暴發(fā)的發(fā)病率分別達2.3 %和1.9 %。1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV71病毒，1998年深圳市衛(wèi)生防疫站也從手足口病患者中分離出2株EV71病毒。

國家疾病預防控制中心數(shù)據(jù)顯示，2007年以來，EV71感染相關(guān)手足口病在我國嬰幼兒人群中持續(xù)流行，發(fā)病率高，并導致一定比例的患兒死亡。2008-2015年，我國共報告手足口病約1 380萬例，平均年發(fā)病率為147/10萬例，報告重癥病例約13萬例，死亡3 300多例；有實驗室病原學診斷結(jié)果的手足口病病例中， EV71、柯薩奇A組16型(CV-A16)和其他腸道病毒陽性比例分別為44%、25%和31%，其中，重癥病例中EV71陽性占74%，死亡病例中占93%。目前，針對該病缺少有效醫(yī)治藥物對癥醫(yī)治，最有效的方法是對適齡兒童接種疫苗。

腸道病毒EV71型

EV71為單股正鏈 RNA 病毒，屬于小 RNA 病毒目小 RNA 病毒科腸道病毒屬，基因組全長大約 7 500個堿基，僅有一個開放讀碼框架，編碼一個多聚蛋白，這一多聚蛋白經(jīng)進一步水解剪切后產(chǎn)生病毒的 4個結(jié)構(gòu)蛋白(VP1-VP4)和 7個非結(jié)構(gòu)蛋白(2A-2C 和 3A-3D)，兩側(cè)為5′和3′非編碼區(qū)(UTRs)。 基于全長VP1區(qū)核苷酸序列的差異，目前可將EV71分為A、B、C、D、E、F 和 G 7個基因型，其中A基因型只有1個成員，即EV71的原型株-BrCr株；B和C基因型又進一步劃分為B0-B7和C1-C6基因亞型。由于各個基因型的EV71在不同國家和地區(qū)都引起過重癥和死亡病例較多的HFMD暴發(fā)，所以基因型的差別并不是決定EV71 神經(jīng)毒力強弱的唯一因素，病毒毒力與病毒基因型的關(guān)系尚不明確。B基因型和C基因型分布較廣，B基因型主要分布地區(qū)包括美國、澳大利亞、哥倫比亞、新加坡、中國大陸部分地區(qū)與中國臺灣地區(qū)、馬來西亞等；C基因型主要分布地區(qū)包括美國、澳大利亞、歐洲、中國 大陸、中國臺灣、加拿大和馬來西亞等。C4基因亞型為我國1998年以來EV71流行的優(yōu)勢基因型，其又可進一步分為C4a 和C4b分支，其中C4a分支則為2007年來引起我國較多重癥和死亡HFMD病例的絕對優(yōu)勢亞型。我國的EV71疫苗是以C4a分支病毒株為基礎(chǔ)研發(fā)。

手足口疫苗益爾來福®基本信息

通用名稱：腸道病毒71型滅活疫苗(Vero細胞)

商品名稱：益爾來福

英文名稱：Enterovirus Type 71Vaccine ,Inactivated (Vero Cell)

成分和性狀：本品系用腸道病毒71型(EV71 H07株)接種非洲綠猴腎細胞(簡稱Vero細胞)，經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒液、滅活病毒、濃縮、純化和氫氧化鋁吸附制成，為乳白色混懸液體，可因沉淀而分層，易搖散。

主要成分：滅活的EV71病毒

輔料：氫氧化鋁、氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、注射用水等。

手足口疫苗益爾來福®的研發(fā)歷程

北京科興生物制品有限公司自2008年開始研發(fā)EV71疫苗，2009年12月完成臨床前研究，2010年12月獲準開展臨床試驗，成為中國大陸首批獲準開展臨床研究的EV71疫苗之一。Ⅲ期臨床試驗于2013年3月揭盲，一萬多例的臨床試驗結(jié)果顯示該疫苗對EV71引起的手足口病的保護率可達94.6%，對EV71引起的重癥手足口病的保護率達到100.0%，是唯一觀察到對重癥保護效果的疫苗。臨床結(jié)果表明該疫苗安全、有效、生產(chǎn)工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，相關(guān)研究結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學》雜志、《疫苗》雜志、《傳染病學》雜志等國際權(quán)威學術(shù)期刊發(fā)表。具體的研發(fā)歷程見下圖：

圖片源于科興生物官網(wǎng)

我國手足口病疫苗市場概況

從國家疾病預防控制中心的調(diào)研數(shù)據(jù)看，2016年以后，在疫苗接種率相對較高的區(qū)域，手足口病重癥和死亡均有所下降。國家疾病預防控制中心傳防處研究員張靜表示，如果群體接種率足夠高，就會產(chǎn)生免疫屏障，屆時EV71導致的手足口病發(fā)病率將大幅度下降。

源于中國疾病預防控制中心《2010-2017年全國手足口病疫情特征分析》

根據(jù)國家疾病預防控制中心建議，由于1歲組發(fā)病率最高，EV71疫苗最好能在新生兒6-12個月齡內(nèi)完成接種，每人2劑次，間隔1個月。而新生兒出生情況以2016年的1 800萬計算，參考EV71疫苗中標價188元，同時對標水痘疫苗(其年簽批量峰值約2 000萬)，業(yè)界推算：EV71疫苗國內(nèi)市場規(guī)模峰值可達70億元。

近年來我國疫苗市場，以每年5%的復合增長率增長，到2020年預計總規(guī)?？沙^150億元。EV71疫苗作為添補空白產(chǎn)品，迅速占據(jù)了一定的市場規(guī)模。而就相關(guān)企業(yè)而言，開拓市場的路上，競爭與合作并存。

EV71 型手足口病疫苗是我國領(lǐng)先研發(fā)的創(chuàng)新型疫苗，基礎(chǔ)接種2針次，適用于6個月齡至3歲EV71易感者，預防EV71引起的手足口病保護率達90%以上。查詢CFDA官網(wǎng)，目前有三家單位生產(chǎn)的手足口疫苗上市(如下圖)。

圖片源于國家食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)

2015年12月，國家藥監(jiān)局批準北京科興生物制品有限公司(北京科興)和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所(昆明所)的EV71疫苗上市，其中北京科興為Vero細胞載體，昆明所為人二倍體細胞載體。2017 年，武漢生物制品研究所有限責任公司(武漢所)的EV71疫苗(Vero細胞)獲批上市。2016 年，北京科興 EV71疫苗批簽發(fā)460萬劑，昆明所獲批簽發(fā)415.5萬劑。2017年前9個月，共批簽發(fā)982.2萬劑，同比增長79.6%，其中昆明所獲批簽發(fā)552.7萬劑，北京科興獲批簽發(fā)176.5萬劑，武漢所獲批簽發(fā)253萬劑，見下圖。

圖片源于健識局

2018年開年以來，北京科興頹勢有所扭轉(zhuǎn)，截止到3月底，已批簽發(fā)498.6萬劑，且生產(chǎn)還在繼續(xù)。而昆明所批簽放量約274萬，武漢所批簽發(fā)量還是零。

根據(jù)各家批簽發(fā)數(shù)據(jù)預估，昆明所年產(chǎn)能約800萬劑，武漢所產(chǎn)能約1 000萬劑，北京科興年產(chǎn)能可能達1 500萬劑。但批簽發(fā)量畢竟代替不了實際的市場銷量，從開年批簽發(fā)量也不能說明全年的水平。隨著疫情的變化，家長認識的提高及部分地區(qū)自付問題的解決，EV71疫苗市場增長已成定勢，屆時，三家的競爭也將更加激烈。

結(jié)語

接種疫苗是預防控制傳染病最經(jīng)濟、最有效的措施，對保障人民大眾生命安全和身體健康有著十分重要的意義。因此，國家在加強疫苗監(jiān)管、保障疫苗安全有效的同時，又大力鼓勵國內(nèi)企業(yè)進行創(chuàng)新疫苗的研發(fā)，從而提高我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)的整體競爭力。在手足口病高發(fā)季，我國已經(jīng)有足夠的疫苗供應(yīng)，惠及廣大嬰幼兒群體，希望家長積極配合，主動給孩子接種手足口疫苗，從而降低孩子罹患疾病的風險，減少手足口病的發(fā)病率，減少該病所引發(fā)的重癥和死亡病例。

參考資料

[1] http://www.chinacdc.cn/(中國疾病預防控制中心官網(wǎng))

[2] http://www.who.int/en/(世界衛(wèi)生組織官網(wǎng))

[3] https://www.cdc.gov(美國國家疾控中心官網(wǎng))

[4]http://www.sinovac.com.cn/( 北京科興生物制品有限公司官網(wǎng))

[5] http://www.imbcams.ac.cn/Item/15854.aspx(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所)

[6] 武漢生物制品研究所有限責任公司官網(wǎng)

原標題：全球首創(chuàng)預防用手足口病疫苗(Vero細胞)，我國手足口病疫苗市場概況