前言

Palladone是一種緩釋止痛膠囊，活性成分為氫嗎啡酮(一種純阿片類受體激動劑)，2004年9月，PURDUEPHARMA獲得FDA的批準(zhǔn)上市，主要用于治療主要用于需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛的患者；但不到一年時間，2005年7月14日該公司即從市面上撤回該產(chǎn)品并退市，因為其與酒精一起服用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致命的不良反應(yīng)。經(jīng)過Palladone事件后，ADD(alcohol-induced dosedumping，酒精引起劑量傾瀉)引起了醫(yī)藥人員和各藥監(jiān)局部分的注意。FDA官員后續(xù)對27個不同緩釋制劑(包括片劑與膠囊劑)做了不同乙醇濃度的溶出實驗，實驗結(jié)果顯示體外溶出實驗中增加不同濃度的乙醇進行考察確實是具有一定的實際意義。

實驗產(chǎn)品選擇

本次實驗共選用27種不同治療領(lǐng)域的產(chǎn)品(見圖1)，包括阿片類藥物、抗抑郁劑藥物，這些藥物有兩個共同點：1.美國市場上有銷售；2.如果發(fā)生劑量傾瀉，會產(chǎn)生很嚴(yán)重的危險性。

圖1 實驗產(chǎn)品分布情況表

這27種產(chǎn)品均在US市面上有售，其中除了Palladone外，其它產(chǎn)品均未在說明書labeling中有warning警惕“連同酒精類產(chǎn)品一起服用會導(dǎo)致整個劑量的快速釋放consuming alcohol while taking the drug might lead to rapid release of the entire dose”。

本實驗的目的是在于考察乙醇對溶出的影響，不具體歸咎于某產(chǎn)品，故不過于關(guān)注樣品具體是什么樣品。

溶出方法的選擇

27種產(chǎn)品的溶出方法或來自于USP，或來自于制藥企業(yè)，產(chǎn)品間使用的方法不一定相同，如有的是使用常規(guī)溶出介質(zhì)，有的是使用不含酶的胃模擬液SGF，有的則是使用不含酶的腸模擬液SIF；除此之外，還分別對應(yīng)加入5%乙醇、20%乙醇、40%乙醇進行對比實驗。

圖2 不同濃度乙醇代表的酒精飲品

之所以選擇5%~40%的乙醇，是因為5%乙醇代表啤酒，20%乙醇代表混合飲料/雞尾酒，40%乙醇代表白酒。溶出方法的其余部分內(nèi)容與常規(guī)樣品檢查方法相似，在此則不過多描述。

引入溶出相對變化率DA/N

眾所周知，緩控釋制劑因要維持體內(nèi)12 h及以上的釋放，在1 h的溶出量一般很低，一般不會超過10%；故本實驗以溶出30 min處的溶出量作為對比研究，其中DN表示藥物在常規(guī)溶出介質(zhì)30 min的溶出釋放量，DA表示增加20%乙醇或40%乙醇后30 min的對應(yīng)的溶出量，因此，用DA/N表示在30 min時DA與DN的比值差異，具體公式見下圖3：

圖3 DA/N與DA、DN計算關(guān)系

DA：the percentdrug dissolved alcoholic medium;

DN：the percentdrug dissolved in “non-alcoholic” medium；

DA/N：the differential %dissolved in alcohol relative to %dissolved in “non-alcoholic” media

實驗結(jié)果

根據(jù)圖3中的DA/N計算公式可推出，若DA/N結(jié)果為正數(shù)(即DA>DN)，則表明酒精對該產(chǎn)品的溶出有增速作用；若DA/N結(jié)果為負數(shù)(即DA<DN)，則表明酒精對該產(chǎn)品的溶出有抑制作用。27種產(chǎn)品在20%、40%乙醇的DA/N結(jié)果，見圖4。

圖4 27種產(chǎn)品的DA/N值

注：圖表中“括號()”表示負值。

從圖4中可看出，加入40%乙醇的溶出數(shù)據(jù)中，所有膠囊產(chǎn)品的DA/N均為正值，即乙醇有誘導(dǎo)劑量傾瀉的可能；而大部分片劑產(chǎn)品的DA/N均為負值“()表示”。

以鈣通道阻滯藥的7種產(chǎn)品(3種膠囊劑、4種片劑)為例繪制溶出時間H-DA/N圖，見圖5(40%乙醇)

圖5 7種鈣通道阻滯藥種產(chǎn)品的h-DA/N圖，40%乙醇

7種鈣通道阻滯藥的DA/N均較大，其中，6個產(chǎn)品超過100，4個產(chǎn)品超過200，3個產(chǎn)品超過300，2個產(chǎn)品超過400，表明溶出介質(zhì)中增加40%乙醇后，6個產(chǎn)品溶出速率增加1倍，4個產(chǎn)品增加2倍，3個產(chǎn)品增加3倍，2個產(chǎn)品增加4倍。更值得關(guān)注的是，片劑產(chǎn)品中大部分使用的緩釋材料為HPMC，一種對乙醇敏感的輔料之一。

圖4雖然表面40%乙醇對大部分產(chǎn)品有增加溶出的作用，但在20%乙醇濃度下僅有4種產(chǎn)品的DA/N超過100，即30 min溶出量在含20%乙醇下增加1倍，但將其置于不含酶的胃模擬液SGF中進行0%乙醇與20%乙醇考察時，則有接近一半的產(chǎn)品DA/N超過100，最高的甚至達到700多，即30 min溶出量在增加20%乙醇后增加了7倍多(鑒于篇幅過長，這里不再列出圖表顯示)。

將這些產(chǎn)品置于5%乙醇中，溶出量在前1 h基本與0%乙醇無差異，但部分產(chǎn)品卻在4~8 h出現(xiàn)溶出量差異。

后記

本次實驗結(jié)果顯示，乙醇既會對溶出有增速作用，部分產(chǎn)品也有抑制作用。對于不含乙醇的溶出介質(zhì)，前1 h的溶出量一般不超過10%，因此，如果乙醇誘導(dǎo)的溶出量達到體內(nèi)血藥濃度的毒性范圍，則對患者是很危險的；相反，如果因乙醇抑制的溶出量低于體內(nèi)有效血藥濃度，則最終產(chǎn)品達不到治療效果，對患者而言也是不利的。同時，體外溶出實驗過程中，同時增加不同濃度乙醇的溶出考察，有利于判斷該處方是否對酒精有耐受性，對于無耐受性的藥物，可進一步增加公眾安全用藥的信心；而對于有耐受性的藥物，可增加臨床用藥的警示，最大程度降低患者用藥風(fēng)險。

參考：

1.In vitro dissolution of oral modified-release tablets and capsules in ethanolic media

2.Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective