合子后突變指發(fā)生在單一個(gè)體合子生成后的 DNA 改變，突變可影響個(gè)體的部分細(xì)胞或組織。合子后單堿基嵌合突變（pSNM）在腫瘤中被廣泛研究，并被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。理論上，合子后突變是人類所有變異的來(lái)源，但表型正常的人類個(gè)體的正常器官中的 pSNM 的分布模式和特性還不明確。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏麗萍教授課題組基于全基因組深度測(cè)序和擴(kuò)增子高深度重測(cè)序技術(shù)，利用課題組 2017 年在 Nucleic Acids Research 上發(fā)表的高通量測(cè)序嵌合突變檢測(cè)工具 MosaicHunter，從來(lái)自五位健康捐獻(xiàn)者的 27 個(gè)器官樣本中檢測(cè)并驗(yàn)證了 164 個(gè)不同的 pSNM。各組織內(nèi)檢測(cè)到 pSNM 的突變等位基因頻率在 1.0% 至 29.7% 之間。

通過比較同一組織內(nèi)部和不同組織間突變等位基因比例和驗(yàn)證突變數(shù)目，課題組發(fā)現(xiàn)存在兩種不同類型的 pSNM：所有突變中約一半突變來(lái)源于早期胚胎發(fā)育時(shí)期，稱之為胚胎期 pSNM；另一半可能主要來(lái)源于胚胎發(fā)育完成后組織自我更新時(shí)的克隆擴(kuò)張（clonal expansion），稱之為克隆擴(kuò)張 pSNM。這兩種不同類型的 pSNM 在突變譜特征上有較大區(qū)別：胚胎期 pSNM 中 C >T 突變比例比克隆擴(kuò)張 pSNM 更高，且這些突變?cè)?CpG 位點(diǎn)上突變率更高；對(duì)復(fù)制時(shí)機(jī)的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期 pSNM 集中在 DNA 復(fù)制早期的基因組區(qū)域，克隆擴(kuò)張 pSNM 集中在 DNA 復(fù)制晚期的基因組區(qū)域；對(duì) DNA 轉(zhuǎn)錄活性的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期 pSNM 集中在胚胎期染色質(zhì)開放區(qū)和拓?fù)潢P(guān)聯(lián)區(qū)域上。

正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式

（A）胚胎期 pSNM 和克隆擴(kuò)張 pSNM 具有不同的器官分布（B）胚胎期 pSNM 顯著富集在 C >T 突變和 CpG 位點(diǎn)（C）胚胎期 pSNM 富集于 DNA 復(fù)制早期基因組區(qū)域（D）胚胎期 pSNM 富集在開放染色質(zhì)區(qū)域

該研究揭示了合子后嵌合突變?cè)谌祟愓０l(fā)育過程中的突變來(lái)源和空間分布的兩種重要分布模式并系統(tǒng)描述了其差異，對(duì)理解人類突變的產(chǎn)生和積累有重要意義。該成果最近以題為“Distinctive types of postzygotic single-nucleotide mosaicisms in healthy individuals revealed by genome-wide profiling of multiple organs”在線發(fā)表在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊 PLOS Genetics 上（全文網(wǎng)址 http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007395）。

魏麗萍教授和生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生黃岳博士（2009 級(jí)）為論文的共同通訊作者。黃岳博士、生命科學(xué)學(xué)院 2013 級(jí)博士生楊曉旭為該論文并列第一作者。北京生命科學(xué)研究所王盛、鄭夏寧、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伍啟熹博士和前沿交叉學(xué)院葉永鑫為文章共同作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃、北京大學(xué)“臨床醫(yī)院合作專項(xiàng)”等資金支持。

原標(biāo)題：北大魏麗萍研究組發(fā)現(xiàn)正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式