完全理解PD-1/PD-L1通路機制還需要很長的路要走，目前關于如何最好地利用PD-L1表達作為免疫療法預后目的的生物標志物已經引起了頗多爭議，因為在不同的腫瘤中，臨床試驗呈現(xiàn)了不同的結果。

1.很晚起步

中國五種最常見的癌癥（肝癌、肺癌、乳腺癌、結直腸癌和胃癌）都是免疫檢查點阻斷的目標。然而，五個全球上市的PD-1/PD-L1抑制劑并沒有在中國開展任何臨床研究，直到2014年10月，默沙東才首次在中國啟動了一項名為KEYNOTE 042的試驗，以評估pembrolizumab一線治療非小細胞肺癌的療效。跨國藥企主要聚焦在把處于三期臨床階段的國際多中心臨床試驗（MRCT）擴展到中國大陸。

clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，截止到2018年4月9日，已有40個關于PD-1/PD-L1抑制劑的MRCTs將中國納入了試驗范圍。除此之外，還有包括16項專門在中國開展的臨床試驗。在已經獲批的五個PD-1/PD-L1抑制劑中，只有輝瑞/默克雪蘭諾的avelumab沒有公開登記在中國大陸的臨床試驗信息，不過GBI SOURCE數(shù)據(jù)顯示，已經有三項與avelumab相關的臨床試驗獲得了CFDA的批準。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，跨國藥企在中國研究最多的適應癥是非小細胞肺癌，共有19項（見表1和表2）。

BMS一直致力于將nivolumab在中國進行本地化開發(fā)，該公司已在中國啟動了14個臨床試驗。2017年11月，BMS已經在中國提交了nivolumab的上市申請，并被納入優(yōu)先審評程序，這也是第一個在中國提交的PD-1/PD-L1類抗體藥上市申請。

BMS中國部門負責人Karl Lintel曾在2016年3月的一次新聞發(fā)布會上表示：像nivolumab這樣的創(chuàng)新藥物將會在中國市場的競爭中起到關鍵的作用。Lintel指出，無論是在適應癥的選擇，還是聯(lián)合用藥方面，nivolumab在中國的研發(fā)策略可能會不同于全球模式，這主要取決于具體的臨床試驗證據(jù)。

BMS在2017年9月舉辦的2017中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）上公布了CheckMate-077研究的初步結果，CheckMate-077是旨在評估nivolumab在中國經治晚期或復發(fā)實體瘤患者中使用情況的研究。結果顯示，中國實體瘤患者在接受Nivolumab治療后耐受性良好。

此外，BMS也在盡力探索nivolumab和其它療法聯(lián)合用藥的效果，在已經開始招募的14個臨床試驗研究中，有7個是該藥與CTLA-4抑制劑ipilimumab或化療的聯(lián)合用藥。相比之下，默沙東主要將pembrolizumab作為單藥療法進行評估，pembrolizumab只有一項研究是與其它藥物聯(lián)合用藥的，就是與化療一起用于NSCLC的一線治療。

中國藥物審評審批的因素也使得阿斯利康和羅氏公司的PD-L1抑制劑durvalumab和atezolizumab追趕了上來。 阿斯利康正在充分利用其CTLA-4抑制劑tremelimumab的優(yōu)勢，在durvalumab的9項公開登記的臨床試驗中，有7項都有tremelimumab的參與。

與此同時，羅氏也在積極探索atezolizumab的聯(lián)合療法效果，除了與去勢抵抗性前列腺癌治療藥物enzalutamide進行聯(lián)合用藥外，在16項試驗中，有5項都是研究atezolizumab與化療聯(lián)合治療效果。

2.民族特異性問題

跨國藥企對臨床研究本土化的承諾反映在了MRCT試驗設計中。針對不同地區(qū)的病人采用相同的試驗方案是行不通的。中國醫(yī)學專家曾表示，中國患者人群的一些特殊性可能使他們在免疫檢查點抑制劑的MRCTs招募中面臨被排除在外的風險，例如肝炎高發(fā)，或者同時使用中藥等等。

廣東肺癌研究所的吳一龍教授建議：可以對中國患者進行更大范圍的調查以研發(fā)針對中國患者的免疫療法，例如可以把患者的基因譜、化療治療效果、毒性情況等因素考慮在內。

特別是對于肺癌，中國患者中的種族異質性和治療反應是眾所周知的。亞洲NSCLC人群中較高的表皮生長因子受體（EGFR）突變率（中國約為50％VS西方人群約為20％）正是開發(fā)易瑞沙（吉非替尼）等第一代靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的基礎。

不幸的是，迄今為止，免疫療法在EGFR陽性的腫瘤患者中治療效果并不理想。從有限的公開數(shù)據(jù)中可以看出，前期開展的PD-1 / PD-L1在EGFR突變的NSCLC患者以及間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉移性NSCLC患者中的研究并未取得令人滿意的結果。因此，跨國藥企在中國開展的PD-1/PD-L1臨床試驗大部分都集中在了EGFR/ALK野生型疾病上。

當然，也有一些探索免疫療法和TKI療法聯(lián)合療法的研究。阿斯利康正在開展一項評價durvalumab與其第三代EGFR TKI 泰瑞沙（奧希替尼）聯(lián)合療法效果的研究，該研究中也有中國患者參與（2014年8月開始; NCT02143466）。

雖然該試驗的結果尚未公布，但從其他相關研究公開的有限數(shù)據(jù)得知，免疫檢查點抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)用會對患者產生毒性作用，這樣的結果也使針對該聯(lián)合療法的進一步臨床研究陷入了爭議之中。

3.EGFR和PD-L1緊密聯(lián)系

科學家們對于EGFR和PD-L1在腫瘤微環(huán)境中表達之間復雜關系的研究從未停止，最近的一些研究進展揭示了免疫療法的另一個潛在應用途徑。研究已經發(fā)現(xiàn)，EGFR可以上調肺癌中的PD-L1表達水平，這開啟了科學家們關于PD-L1表達可能是靶向療法、化療以及免疫療法的預后因子的研究。

福建醫(yī)科大學的一個研究小組發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI對PD-L1表達陽性的EGFR突變型肺癌患者擁有更好的治療效果，而且PD-L1表達水平在對吉非替尼產生耐藥性的患者中顯著增高。

一種假設認為腫瘤對EGFR-TKIs的抵抗性可能依賴于PD-1/PD-L1途徑的免疫逃避機制，這表明免疫療法很可能是接受過EGFR靶向治療后的患者的最佳后續(xù)療法。

BMS正在一項國際III期MRCT研究CheckMate722中評估nivolumab（聯(lián)合伊匹單抗或化療）對已經接受過TKI治療的EGFR陽性NSCLC患者（限T790M陰性患者）的療效。該研究包括中國大陸14個試驗機構和香港的4家醫(yī)院；在香港的患者招募工作已經在進行中，預計將在2019年10月得到初步數(shù)據(jù)。

完全理解PD-1/PD-L1通路機制還需要很長的路要走，目前關于如何最好地利用PD-L1表達作為免疫療法預后目的的生物標志物已經引起了頗多爭議，因為在不同的腫瘤中，臨床試驗呈現(xiàn)了不同的結果。

中國的研究人員也在這一領域做出了重大貢獻，尤其是在調查種族特異性方面。復旦大學上海癌癥研究中心的研究人員最近發(fā)表的一項研究表明，與西方患者相比，東亞肺癌患者的PD-L1表達水平非常低，這也可能是另外一個限制中國患者用免疫檢查點抑制劑治療的因素。

目前多家藥物開發(fā)商正在致力于解決此問題，據(jù)報道，江蘇恒瑞醫(yī)藥正在開展一項II期臨床研究，以在中國NSCLC患者中確定可以用免疫檢查點抑制劑治療的PD-L1表達水平的最佳臨界值。同時，羅氏正在用第二代測序技術（NGS）來確定NSCLC患者中T細胞抗原受體（TCR）的表達量，因為TCR可能成為指導atezolizumab臨床應用的潛在生物標志物。

4.中國掃除MRCT申請障礙

目前正在開發(fā)的第一代PD-1/PD-L1抑制劑很可能是最后一批在中國上市時間落后于世界其它地方3～5年的例子。不過，對于政府而言，沒有足夠的病人能夠用得起這種昂貴的療法依然是一個敏感的問題。因為在美國，PD-1/PD-L1療法每年約需要30萬美元的花費，因此即便該種療法推出市場，除了富人外，大部分人還是無法支付得起這么昂貴的療法。

在過去的18個月里，雖然nivolumab和pembrolizumab已經在韓國、中國臺灣、印度、澳大利亞、新西蘭和新加坡等多個地區(qū)獲批上市，但在中國，目前尚未有PD-1/L1類藥物獲批上市。

不過，2017年3月，CFDA批準海南博鰲勒城國際醫(yī)療旅游試驗區(qū)內的海南省腫瘤醫(yī)院成美國際醫(yī)學中心可以進口包括Keytruda在內的抗癌藥，以便中國患者可以在這些進口藥上市之前提前用上國外的先進療法。

自從2017年6月，CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH），成為其全球第8個監(jiān)管機構成員以來，CFDA就一直在努力推動中國的藥品注冊技術標準早日與國際標準接軌。

以前，境外申請人在中國申請開展國際多中心藥物臨床試驗（MRCT）的藥物，必須是已在境外注冊或者已經進入II期或III期臨床試驗。

而2017年10月，CFDA發(fā)布的新規(guī)表示，允許進口藥（預防用生物制品除外）在中國境內外同步開展Ι期臨床試驗，取消開展MRCT的藥品此前的“三報三批”流程和部分進口藥品在境外上市的要求。此外，2018年1月底，CFDA還發(fā)布公告稱，自2018年2月1日起，將逐步開始適用五個ICH二級指導原則。

PD-1/PD-L1抗體藥物在中國患者中應用的復雜性也表明這種改革的必要性。隨著改革的進行，中國缺乏Ⅰ期臨床試驗機構的歷史難題將會被解決，不過，CFDA也已準備將臨床試驗機構資格認定改為備案管理，允許臨床試驗承辦者自由選擇場地，并培訓當?shù)氐难芯咳藛T。

目前，中國領先的臨床試驗機構已具備世界級的研發(fā)能力，并廣泛參與到全球型Ⅲ期臨床試驗研究中。例如，由31家頂級醫(yī)院組成的中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）現(xiàn)在已經有能力開展與免疫治療等高度相關的基因變異型疾病的籃子試驗(Basket Trial)。在接下來的12個月，跨國藥企將會陸陸續(xù)續(xù)地發(fā)布臨床試驗數(shù)據(jù)，隨著這一尚在萌芽階段的治療方法的發(fā)展，免疫療法這個市場必將越來越重要。

（本文編輯自GBI報告《PD-1/PD-L1淘金浪潮（上篇）：跨國藥企在華面臨本土化挑戰(zhàn)》）