糖尿病簡直就是狗皮膏藥，一旦擁有就難再脫身，問題是它不是你值得擁有的呀！天估計都不知道人類和它的戰(zhàn)爭何時才是盡頭，但是這并不能動搖人類和它斗爭的決心。當然，人類努力的結(jié)果還是很豐碩的。除了磺脲類、格列酮、胰島素這老一代“三巨頭”，近年來又出現(xiàn)了新一代“三巨頭”：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT-2)、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4)。筆者在SGLT-2抑制劑類糖尿病藥物合成路線匯總中簡單的總結(jié)了SGLT-2類藥物的合成路線，筆者認為作為治療2型糖尿病的重要利器，目前備受關(guān)注的一類新型口服降糖藥物--DPP-4抑制劑也是值得大家關(guān)注的。DPP-4抑制劑具有雙向調(diào)節(jié)胰島α細胞和β細胞的作用，強效降糖同時，具有良好的安全性和耐受性，并可以改善胰島功能，對體內(nèi)眾多其他底物也有作用,具有降糖之外的多重獲益。本文筆者將就DPP-4抑制劑的合成路線做一個簡單的匯總。

01.西格列汀

可單獨應用，或與其他口服降糖藥組成復方藥物治療2型糖尿病，其優(yōu)點是安全性好，低血糖及體重增加的不良反應發(fā)生率低。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

該路線使用價格低廉的拆分試劑代替昂貴的手性催化劑得到高純度的西格列汀，大幅度的降低了成本，且合成工藝穩(wěn)定性良好，操作簡單，總收率約為28%，是一條不錯的路線。

02.維格列汀

維格列汀的健康人體的藥動學研究表明，本品口服給藥后迅速吸收，吸收率為85%，蛋白結(jié)合率為4%～17%，Tmax為1～2 h。當給藥劑量在25～200 mg時，血藥濃度與給藥劑量呈線性關(guān)系，t1/2為1.5～4.5 h。按25～200 mg單劑量給藥時，在30～60min內(nèi)，血漿中DPP-4的抑制率能達到90%以上，但抑制的持續(xù)時間與劑量有關(guān)，當劑量為50和100 mg時，DPP-4的12 h抑制率分別為70%和90%，而100 mg組DPP-4的24 h抑制率為40%。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線1如下：

其合成路線2如下：

其中路線1是原研路線，該路線較短，所需原料在市場上均有穩(wěn)定的供應，且價廉易得；工藝具有操作簡單、反應條件溫和、產(chǎn)生的“三廢”少等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

03.沙格列汀

沙格列汀可特異性延長對DPP-4的抑制從而延長內(nèi)源性GLP-1和GIP持續(xù)作用時間,降低血糖2011年5月5日在中國獲得上市批準,商品名：安立澤。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

該路線是原研路線的的改進路線，改進后的路線更加簡潔，減少了三氟乙酸酐的消耗，化合物6的價格低廉，縮合條件溫和，且避免使用常見的縮合試劑，使得成本進一步降低。本實驗目標產(chǎn)物不需要用制備液相純化，經(jīng)重結(jié)晶即可得到狀態(tài)較好的化合物8，收率35.6%，產(chǎn)品純度在99.9%以上，反應適于工業(yè)化生產(chǎn)。

04.阿格列汀

阿格列汀在65歲或以上患者和較年輕患者間，未觀察到總體安全性或有效性存在差異。臨床經(jīng)驗未能確定老年患者和較年輕患者的反應存在差異，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

05.利格列汀

利格列汀作為一線單藥及二線雙聯(lián)適應證獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市，成為我國目前唯一適應證最全的 DPP-4 抑制劑（單藥/與二甲雙胍聯(lián)合/與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用），為廣大糖尿病患者提供了一種強效、安全及簡便的治療方案。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

06.替格列汀

替格列汀臨床使用最大劑量為40 mg/天，并未發(fā)現(xiàn) QT 間期延長，盡管如此，超劑量使用QT 間期瞬間會延長，因此在長期或聯(lián)合應用時仍應警惕。另一方面，替格列汀能改善左室和內(nèi)皮功能，尤其是左室舒張期功能。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

07.阿拉格列汀

近期，發(fā)表于《糖尿病調(diào)查》雜志上的文章發(fā)表了一篇報道，報道中指出接受二肽基肽酶4抑制劑治療的2型糖尿病患者，使用阿拉格列汀可以在一定程度上，改善低密度脂蛋白膽固醇的水平。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

08.奧格列汀

奧格列汀為每周給藥一次的口服降糖藥，改善了用藥依從性。用藥依從性差是臨床實踐中常見的問題，特別是在慢性無癥狀性疾病，例如2型糖尿病、脂質(zhì)異常和高血壓病。在2型糖尿病患者中，改善用藥依從性對長期治療期間維持良好的血糖控制，從而預防2型糖尿病的加重，以及并發(fā)癥的發(fā)生和進展至關(guān)重要。

其結(jié)構(gòu)如下:

其合成路線如下：

參考文獻：

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