今天CAR-T先驅(qū)Carl June小組在《自然》雜志報(bào)道一例CLL患者的神奇運(yùn)氣。這位患者78歲時(shí)需要CAR-T療法，第一次輸入自體CD19 CAR-T除了發(fā)生嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）外沒(méi)什么其它后果。因?yàn)榀熜Р缓每赡苁且驗(yàn)楸黄仁褂昧薎L6抗體，所以兩個(gè)月后又把剩下的CAR-T細(xì)胞輸入給該患者。這次他可是中了彩票了。雖然兩個(gè)月還沒(méi)啥反應(yīng)，但兩個(gè)月后突然開始產(chǎn)生療效、并伴隨CRS，但這次CRS沒(méi)用IL6抗體就自動(dòng)緩解了。約三個(gè)月后腫瘤完全消失，現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)了4年多老人依然完全應(yīng)答，掐指一算已經(jīng)82歲。June教授仔細(xì)分析了這個(gè)神奇病例，發(fā)現(xiàn)原來(lái)這位患者的抑癌基因TET2有一個(gè)拷貝發(fā)生變異、而另一個(gè)鬼使神差地被插入的CD19受體基因干擾，所以他的TET2蛋白被徹底阻斷了。最后證明起效的CAR-T幾乎完全來(lái)自這個(gè)TET2缺失克隆。

CAR-T療法在部分血液腫瘤患者產(chǎn)生難以置信的療效，但也有很多患者無(wú)應(yīng)答、應(yīng)答患者也會(huì)復(fù)發(fā)，這里的奧妙現(xiàn)在還不十分清楚。第一次輸入患者糟了一通罪、但腫瘤卻沒(méi)怎么受損說(shuō)明CAR-T里面有很多克隆也是成事不足敗事有余，當(dāng)然也可能IL6抗體令這些克隆沒(méi)有足夠時(shí)間擴(kuò)增。這個(gè)TET2缺失克隆在輸入前非常少，即使在體內(nèi)擴(kuò)增一個(gè)月還沒(méi)有檢測(cè)到。但到CAR-T達(dá)到峰值時(shí)這個(gè)克隆占CAR-T的94%，說(shuō)明TET2缺失保護(hù)了CAR-T的生存和發(fā)展。不僅如此，TET2缺失克隆CAR-T還產(chǎn)生更多最終殺死腫瘤細(xì)胞的穿孔素和顆粒酶。這已經(jīng)夠神奇的了，然而沒(méi)有患者父母給他一個(gè)拷貝TET2變異基因，僅靠CD19受體基因的隨機(jī)插入兩個(gè)拷貝都被破壞的幾率幾乎不存在。人要是命不該絕腫瘤也沒(méi)轍，當(dāng)然也可能他變異的那個(gè)TET2拷貝令他更容易得腫瘤，不過(guò)這就無(wú)從考證了。

TET2何許人也？和前天提到那個(gè)干擾CRISPR基因編輯、好心幫倒忙的p53類似，TET2也是一個(gè)抑癌基因。這個(gè)基因表達(dá)一個(gè)表觀遺傳蛋白（DNA甲基氧化酶），催化DNA去甲基化的第一步反應(yīng)。DNA去甲基化后很多基因表達(dá)增加，作者發(fā)現(xiàn)如果TET2被抑制控制細(xì)胞分裂的基因表達(dá)增加。更重要的是控制T細(xì)胞增生和疲勞的基因如CD28、ICOS、NOTCH2表達(dá)增加，雖然細(xì)胞因子如IFN表達(dá)有所下降。這導(dǎo)致TET2缺失CAR-T產(chǎn)生更多中央免疫記憶細(xì)胞，疲勞進(jìn)程減慢。這個(gè)克隆體內(nèi)繁殖持續(xù)性高，在那位患者的外周血中翻倍29次。作為一個(gè)抑癌基因TET2變異是一個(gè)致癌風(fēng)險(xiǎn)，但這個(gè)TET2變異CAR-T克隆并沒(méi)有增生失控、發(fā)生癌變，四年后這個(gè)克隆豐度下降到14%。

盡管這只是一個(gè)病例，但輔助證據(jù)鏈條非常完整，所以可能為將來(lái)CAR-T改造提供一個(gè)方向。人們常說(shuō)腫瘤起源于一個(gè)變質(zhì)體細(xì)胞，但現(xiàn)在看至少對(duì)于某些癌癥來(lái)說(shuō)腫瘤也可以終止于一個(gè)變異T細(xì)胞。如果TET2缺失CAR-T確實(shí)具有普遍性，那么未來(lái)CAR-T療法可能不需要輸入數(shù)百萬(wàn)細(xì)胞，而只需少量存活期超長(zhǎng)的細(xì)胞。這一是令成本下降、生產(chǎn)時(shí)間縮短，二也能把那些只制造CRS卻對(duì)腫瘤不作為的克隆排除在外。高純度、低劑量可能會(huì)擴(kuò)大治療窗口。

血液腫瘤的藥物治療開始于戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣芥子氣，到現(xiàn)在高度精準(zhǔn)、高度有效的CAR-T雖然歷盡艱辛但成就輝煌。第一代CAR-T雖然療效顯著但仍存在安全性問(wèn)題，但這些技術(shù)障礙正在逐步解決，今天Cellectis剛發(fā)表了三功能的所謂CubiCar、可用利妥昔單抗熄火。解決無(wú)法提供T細(xì)胞患者治療問(wèn)題的異體CAR-T、更需要療法的實(shí)體瘤CAR-T這些更復(fù)雜難題也在逐步解決中。今天這個(gè)患者運(yùn)氣簡(jiǎn)直難以量化，一個(gè)拷貝變異、另一個(gè)拷貝隨機(jī)被毀、而你自己落到Carl June手里。老先生在這個(gè)臨床試驗(yàn)中被稱作10號(hào)患者，而世界杯明天即將開幕，這些難道都是巧合？