提到二甲雙胍(metformin)，人們最先想到的是它是治療2型糖尿病的藥物。確實，二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，通常2型糖尿病患者最先服用的藥物就是它。但今日在《Nature Medicine》上發(fā)表的一項科學(xué)研究表明它還有讓人意想不到的功用，美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham， UAB)的研究人員發(fā)現(xiàn)它可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的肺纖維化(pulmonary fibrosis)。

在肺部由于感染、放療或化療而受到損傷之后，肺纖維化就有可能發(fā)生。但是有時候肺纖維化的發(fā)生沒有明顯的原因，比如特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。IPF是一種慢性、進(jìn)行性，而且最終致命的纖維化肺疾病。它在中老年人中更為常見，全世界有超過500萬名患者。雖然科學(xué)家們對纖維化的病理機制的了解越來越深入，但是他們?nèi)匀蝗狈τ行У寞煼▉砟孓D(zhuǎn)纖維化的過程。

在這項研究中，UAB的Jaroslaw Zmijewski和Victor Thannickal教授共同研究如何逆轉(zhuǎn)IPF的纖維化過程。在纖維化過程中，肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast)會在細(xì)胞間質(zhì)中存積過多的膠原蛋白纖維。研究人員發(fā)現(xiàn)，IPF患者纖維化組織部位的肌成纖維細(xì)胞中的AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的活性偏低。這會導(dǎo)致這些肌成纖維細(xì)胞的新陳代謝非?；钴S，并且對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗性。細(xì)胞凋亡是人體內(nèi)清除受損或不需要的細(xì)胞的天然機制。這些逃避清除機制并且過度產(chǎn)生膠原蛋白纖維的肌成纖維細(xì)胞可能是導(dǎo)致纖維化的重要原因。

▲本研究的兩名負(fù)責(zé)人Jaroslaw Zmijewski和Victor Thannickal教授（圖片來源：UAB）

為了檢驗AMPK活性對纖維化過程的影響，研究人員用metformin和名為AICAR的AMPK激動劑在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境下激活從IPF患者組織中獲取的肌成纖維細(xì)胞中AMPK的活性。他們發(fā)現(xiàn)AMPK活性的提高能夠降低細(xì)胞的纖維化能力，同時，激活A(yù)MPK還可以增加新線粒體的產(chǎn)生，并且恢復(fù)肌成纖維細(xì)胞對細(xì)胞凋亡的敏感性。

在體外實驗中驗證了AMPK激動劑對纖維化過程的效果后，研究人員利用小鼠的肺纖維化模型對metformin在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)纖維化的效果進(jìn)行了檢驗。研究人員先使用化療藥物讓小鼠產(chǎn)生肺纖維化，在服用化療藥物三周之后小鼠肺部已經(jīng)產(chǎn)生嚴(yán)重的纖維化。這時，研究人員讓小鼠服用metformin。服用metformin 5周之后，研究人員發(fā)現(xiàn)metformin可以加快已經(jīng)產(chǎn)生的纖維化組織的消融速度。而如果小鼠體內(nèi)AMPK缺失，纖維化組織的消融則不會出現(xiàn)。這意味著metformin的療效是基于AMPK介導(dǎo)的信號通路。

“我們的研究表明AMPK作為一個關(guān)鍵性的新陳代謝開關(guān)，可以通過將新陳代謝平衡從合成代謝(anabolic metabolism)移動到分解代謝(catabolic metabolism)的方法來促進(jìn)已經(jīng)產(chǎn)生的纖維化組織的消融，”研究人員表示：“而且，我們的研究概念證明了使用metformin或其它藥物激活A(yù)MPK能夠激活促進(jìn)纖維化組織消融的信號通路。它們可能成為治療進(jìn)行性纖維化疾病的有效策略！”

參考資料：

[1] Metformin reverses established lung fibrosis

[2] Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model

[3] Metaformin - 維基百科

原標(biāo)題：前沿 | Nature子刊：”神藥“二甲雙胍竟能逆轉(zhuǎn)肺纖維化？