1. 顯著減少甘油三酯，新藥抵達2b期主要終點

日前，專注于開發(fā)和推廣心臟代謝紊亂療法（包括血脂異常和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的生物醫(yī)藥公司Gemphire Therapeutics宣布，新藥gemcabene已經(jīng)抵達2b期臨床試驗INDIGO-1的主要終點，能降低基線血清甘油三酯（TG）> 500 mg/dL的嚴重高甘油三酯血癥（SHTG）患者的TG。

SHTG是一種患者血清TG> 500 mg/dL的病癥。TG水平過高可能增加心血管疾病和急性胰腺炎風(fēng)險。由于高水平TG可導(dǎo)致器官衰竭，甚至危及生命。目前的療法受效力不足、藥物-藥物相互作用或副作用的限制，可能不足以達到治療目標(biāo)。

Gemcabene是由Gemphire公司開發(fā)的first-in-class、每日一次的口服療法，可能適用于采用目前已批準(zhǔn)療法（主要是他汀類藥物）但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或TG仍無法達到正常水平的患者。Gemcabene旨在提高血漿中VLDL的清除率，并抑制肝臟中膽固醇和TG的產(chǎn)生。

▲Gemcabene的臨床進展（圖片來源：Gemphire Therapeutics官方網(wǎng)站）

此次公布的INDIGO-1試驗是一項為期12周的劑量范圍、多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機研究。所有參加這項研究的患者也被告知維持心臟健康飲食和限制飲酒的重要性?；颊弑浑S機分配接受：每日一次gemcabene 300 mg（n = 30）、gemcabene 600 mg（n = 30）或安慰劑（n = 31）治療。該研究的主要終點是從基線到研究結(jié)束的中位TG變化百分比（定義為第10周和第12周的平均值）。

結(jié)果顯示，接受gemcabene 600 mg治療的患者的中位TG顯著降低47％，抵達主要終點，而安慰劑組的這一數(shù)值為27％（p = 0.0063）。在研究結(jié)束時，gemcabene 600 mg治療組的中位血清TG水平為333 mg/dL，顯著低于安慰劑組的538 mg/dL（p = 0.0137）。接受gemcabene 600 mg治療也抵達了統(tǒng)計學(xué)顯著的次要終點，包括安慰劑校正的中位LDL-C下降（24％）、中位非HDL-C下降（16％）、中位VLDL-C下降（19％）、中位apoB下降（12％）、中位apoE下降（14％）、中位apoCIII下降（11％）和中位SAA下降（23％）（p < 0.05）。并且，沒有觀察到與使用gemcabene相關(guān)的不良事件和嚴重不良事件。

2. 25年來首款乙肝疫苗獲FDA批準(zhǔn)：2018年美國上市

Dynavax公司近日宣布，其乙型肝炎疫苗HEPLISAV-B獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防所有已知乙肝病毒亞型引起的18歲以上成人感染。HEPLISAV-B是美國25年來首款新乙肝疫苗，同時也是唯一一個用于成人的雙劑量乙肝疫苗。

據(jù)估計，全世界約有4億人患有慢性乙肝，每年有超過78萬人死于乙肝并發(fā)癥，包括肝硬化和肝癌。乙肝尚無治愈的方法，但可以通過疫苗預(yù)防感染乙肝病毒（HBV）。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）建議因工作、生活方式、生活環(huán)境等因素而容易感染HBV的高危人群接種疫苗。目前的乙肝疫苗需要在六個月內(nèi)注射三次，但有近一半的成年人未能在一年內(nèi)完成全部疫苗注射。如果有一款接種更便捷的疫苗，將能大大提高乙肝疫苗的有效接種率。

HEPLISAV-B是一款將乙肝表面抗原與Dynavax專有的Toll樣受體（TLR）9激動劑相結(jié)合的成人乙肝疫苗，可增強免疫應(yīng)答。它只需要在一個月內(nèi)注射兩次，在更短時間內(nèi)以更少的注射次數(shù)完成乙肝疫苗接種。

此次HEPLISAV-B的獲批是基于三項3期非劣效性臨床試驗的數(shù)據(jù)。試驗包括近一萬名接種了HEPLISAV-B的成年參與者，旨在比較在一個月內(nèi)接種兩次HEPLISAV-B和在六個月內(nèi)接種三次Engerix-B（葛蘭素史克的乙肝疫苗）的效果。來自包含了6665名參與者的試驗結(jié)果顯示，HEPLISAV-B的保護率為95%，顯著高于Engerix-B的81%。在一個有961例2型糖尿病患者的亞組分析中，HEPLISAV-B的保護率達到90%，顯著高于Engerix-B的65%。在所有三項試驗中，最常見的局部反應(yīng)是注射部位疼痛（23%-39%），最常見的全身反應(yīng)是疲勞（11%-17%）和頭痛（8%-17%）。HEPLISAV-B預(yù)計將于2018年第一季度在美國上市。

3. 腸道菌群標(biāo)志物有望預(yù)測肝病

新研究顯示，人體腸道細菌產(chǎn)生的化合物或可用于檢測處于早期階段的肝臟疾病。來自倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London），赫羅納大學(xué) （University of Girona），羅馬大學(xué)（University of Rome Tor Vergata ）以及INSERM in Toulouse的團隊研究了早期非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與消化道微生物組之間的聯(lián)系，結(jié)果顯示，這些微生物產(chǎn)生的化學(xué)副產(chǎn)物有可能被用作疾病的早期預(yù)警信號，它們可以用簡單的血檢來檢測。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

NAFLD由脂肪在肝臟中積累導(dǎo)致，可導(dǎo)致瘢痕和肝硬化，并增加肝功能衰竭和癌癥的風(fēng)險。脂肪肝還會增加2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險。據(jù)估計，三分之一的成年人可能具有早期階段的NAFLD，但在疾病進展之前沒有或者很少有癥狀呈現(xiàn)。血液檢查和超聲波掃描這些診斷技術(shù)只有在已經(jīng)存在明顯的肝損傷時才查得到，那時已經(jīng)延誤了治療時機。

▲研究負責(zé)人Lesley Hoyles博士（圖片來源：帝國理工學(xué)院）

在這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種由腸道菌群產(chǎn)生的名為苯乙酸（PAA）的化合物在血液中的水平與NAFLD的早期發(fā)作有關(guān)，讓PAA有潛力成為NAFLD的臨床檢測生物標(biāo)記物。研究小組從100名具有脂肪肝的肥胖女性身上提取了血液、肝臟組織活檢、尿液和糞便等樣品，并將其與健康患者的樣品進行比較尋找差異。他們發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者的PAA水平增加，而且PAA的水平與肝臟中脂肪積累密切相關(guān)。PAA是種由腸道細菌產(chǎn)生的化合物，它們可以分解氨基酸作為食物。

動物實驗顯示，給健康小鼠施用PAA會導(dǎo)致脂肪在肝臟中積聚。他們還發(fā)現(xiàn)，從脂肪肝患者身上取一小塊含有腸道微生物的糞便樣本，將其移植到已經(jīng)用抗生素清除腸道微生物的小鼠腸道中，會導(dǎo)致動物發(fā)育出脂肪肝。這顯示PAA和腸道微生物與脂肪肝之間有值得關(guān)注的聯(lián)系。

然而，研究人員強調(diào)，尚不清楚PAA是否與疾病直接相關(guān)，或者它們的增加是否與細菌平衡的臨界點相關(guān)，還需要進行更多工作來探索這些聯(lián)系。該研究主導(dǎo)者，帝國理工學(xué)院的Lesley Hoyles博士解釋說：“據(jù)科學(xué)文獻報道，許多疾病中的微生物組都發(fā)生了變化。但它可能是'雞和蛋'的情況，也并不一定是因果關(guān)系。”

參考資料

[1]Gemcabene Meets Primary Endpoint in INDIGO-1 Study of Severe Hypertriglyceridemia (SHTG) Patients

[2]Dynavax Presents Analysis of Data for Participants Aged 60 to 70 with Diabetes from its Phase 3 Trial of HEPLISAV-B®

[3]Gut bacteria markers could be a 'smoking gun' for liver disease

[4]Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women

原標(biāo)題：盤點 | 肝臟疾病領(lǐng)域研究進展匯總（第40期）