日前，制藥巨頭諾華將其一直在努力開發(fā)的PI3K抑制劑buparlisib的全球權(quán)利授權(quán)給了位于中國杭州的生物技術(shù)公司阿諾醫(yī)藥（Adlai Nortye）。就在幾個月前，研究人員還在警告諾華該PI3K抑制劑項目存在高毒性的安全問題。

諾華是最早涉足PI3K抑制劑研發(fā)的大型制藥公司之一，不過他們已經(jīng)決定退出此項目開發(fā)計劃。但諾華表示，這并不意味著其全面放棄了這種藥物，而是將buparlisib全球商業(yè)權(quán)利交給了新興的生物技術(shù)公司。

2017年底，《柳葉刀》雜志發(fā)表了關(guān)于PI3K抑制劑Buparlisib的研究Belle-3。結(jié)果顯示，PI3K抑制劑在mTOR抑制劑治療進展患者中具有重要的臨床價值。但是，PI3K抑制劑buparlisib相關(guān)的高毒性成為臨床應(yīng)用面臨的一大難題。

這項研究評估了buparlisib聯(lián)合氟維司群在接受內(nèi)分泌治療和mTOR抑制劑預(yù)處理的晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。研究人員發(fā)現(xiàn)，buparlisib組無進展生存期（PFS）為3.9個月，安慰劑組為1.8個月。

在PIK3CA突變患者中，buparlisib組中位PFS為4.2個月，安慰劑組1.6個月，危險比為0.46（95％CI 0.29-0.73; P=0.00031）。在PIK3CA野生型患者中，危險比為0.73（95％CI，0.53-1.00; P=0.026）。

但buparlisib組中61％的患者出現(xiàn)了3/4級不良反應(yīng)事件，安慰劑組為34％。不良反應(yīng)事件為谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高（22％vs 3％）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（18％vs 3％）、高血糖（12％vs 0％）和高血壓（6％vs 4％）。buparlisib組22%的患者發(fā)生嚴重不良事件，而安慰劑組為16％。不良事件造成的劑量中斷比研究藥物更頻繁。buparlisib組有3人自殺，2％的患者有自殺傾向，而安慰劑組為1％。

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的Ruth O'Regan教授對自殺企圖表示擔(dān)憂，并指出“接受藥物治療的患者體內(nèi)會發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和情緒障礙，這可能代表該藥物可能會造成相關(guān)的臨床副作用。”

該研究作者Angelo Di Leo博士也表示，根據(jù)buparlisib的安全性資料，我們不建議在這種情況下進一步的探索。然而，目前的研究結(jié)果為PIK3CA突變患者選擇PI3K抑制劑加內(nèi)分泌治療以及繼續(xù)進行試驗奠定了基礎(chǔ)。

PI3K抑制劑與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌可以顯著改善PFS，然而PI3K領(lǐng)域的研發(fā)一直受到安全問題和低效率的困擾。

其他幾家公司的PI3K抑制劑研發(fā)也頻頻遭遇挫折。幾周前，羅氏在取得令人失望的三期試驗結(jié)果后最終決定結(jié)束放棄其PI3K抑制劑taselisib。

2014年吉利德Zydelig獲得FDA批準上市之初，曾加以黑框警示其潛在的安全性問題，如肝毒性、腹瀉、結(jié)腸炎、肺炎及腸穿孔等。2016年，EMA又對吉利德發(fā)出一則警告，指出在其三項臨床試驗中，Zydelig與其他抗癌藥聯(lián)用后，致使受試患者出現(xiàn)了較為嚴重的不良反應(yīng)和感染。對此，吉利德發(fā)布消息稱將中止其旗下抗癌藥Zydelig在歐洲的6項臨床試驗。

艾伯維2015年9月以8.05億美元的總價收購了Infinity制藥公司的PI3K抑制劑duvelisib，然而最終也因試驗結(jié)果欠佳，最終合作被迫中止。

此次諾華將PI3K抑制劑授權(quán)給阿諾醫(yī)藥的公告中，并沒有提及乳腺癌研究進展，或者該藥物在已經(jīng)發(fā)展良好的領(lǐng)域中具有怎樣商業(yè)前景。不過，其強調(diào)了“在頭頸部鱗狀細胞癌中，buparlisib與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可收獲較好的療效”以及該藥物“已獲得FDA的快速通道指定”這一事實。