專注于開發(fā)腫瘤學(xué)創(chuàng)新藥物，尤其是針對罕見和耐藥性癌癥藥物的Onxeo公司近日宣布，評估在研新藥AsiDNA™（DNA修復(fù)抑制劑）與PARP抑制劑（PARPi）聯(lián)合使用的臨床前研究取得了積極成果。與不同PARPi聯(lián)合治療的深入研究的結(jié)果顯示，在PARPi治療后，AsiDNA™有預(yù)防腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤獲得性耐藥的能力。結(jié)果還表明，在抗PARPi，同源重組機(jī)制有效（HR proficient）實(shí)體瘤的體外和體內(nèi)模型中，聯(lián)合治療顯示了強(qiáng)烈的協(xié)同抗腫瘤活性。公司計(jì)劃把這些臨床前研究的詳細(xì)結(jié)果提交給同行評議的期刊和國際科學(xué)會(huì)議。在今年第四季度，臨床試驗(yàn)DRIIV將展示AsiDNA™在患者中的活性和安全性的初步數(shù)據(jù)。

PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是細(xì)胞中一種重要的DNA修復(fù)蛋白，主要修復(fù)DNA雙鏈損傷。PARPi是一種針對PARP進(jìn)行抑制的癌癥療法，這類藥物是首個(gè)臨床批準(zhǔn)的旨在利用“合成致死”概念的藥物。“合成致死”是在近一個(gè)世紀(jì)前提出的概念，本身來自于遺傳學(xué)領(lǐng)域，后來拓展到了癌癥治療領(lǐng)域。在其最簡單的形式中，同時(shí)改變兩種基因或蛋白質(zhì)（下圖中顯示為A和B）會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而單獨(dú)改變其中一個(gè)基因/蛋白質(zhì)則不會(huì)。

▲合成致死的原理（圖片來源：參考資料[2]）

當(dāng)這個(gè)概念應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域時(shí)，A代表的可以是某個(gè)致癌基因，腫瘤抑制基因或者致癌過程/途徑，僅有A出現(xiàn)變化還不足以令癌細(xì)胞死亡，只有B也同時(shí)滿足才能達(dá)到殺死癌細(xì)胞的效果。一旦鑒定出能與A有合成致死效果的B，就有可能將其作為在A功能有障礙的腫瘤細(xì)胞的治療靶點(diǎn)。比如說，同源重組（HR）是細(xì)胞主要的DNA修復(fù)途徑，某些腫瘤的HR機(jī)制有缺陷（A的變化），因此可能依賴于PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)以存活，所以PARP抑制劑（B，產(chǎn)生合成致死）已成為HR缺陷腫瘤的研究熱點(diǎn)和有效治療策略。然而，與其他靶向治療一樣，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出現(xiàn)。所以，如何消除癌細(xì)胞對PARPi的抗性是個(gè)挑戰(zhàn)。

Onxen公司的AsiDNA™就獨(dú)辟蹊徑，達(dá)到了能與PARPi合成致死，并且消除癌細(xì)胞對PARPi耐藥性的效果。它是針對DNA損傷反應(yīng)（DDR）的"first-in-class"DNA修復(fù)抑制劑，可模擬腫瘤細(xì)胞中的雙鏈DNA斷裂激活修復(fù)途徑，然后從靶點(diǎn)移走修復(fù)酶，通過激動(dòng)劑和誘餌的方式耗盡細(xì)胞。AsiDNA™已經(jīng)通過局部給藥的方式，成功完成了針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)名為DRIIV的1期臨床研究，評估針對實(shí)體瘤（IV）的全身給藥的效果和安全性。

▲Onxen公司的在研產(chǎn)品線（圖片來源：Onxen公司官網(wǎng)）

數(shù)據(jù)顯示，在HR proficient的TNBC（三陰性乳腺癌）和SCLC（小細(xì)胞肺癌）的體外模型中，AsiDNA™能維持PARP表達(dá)，而這個(gè)修復(fù)酶會(huì)被PARPi抑制，從而消除了對PARPi的耐藥性，甚至包括對PARPi耐藥的癌癥模型。PARP表達(dá)下調(diào)是支持PARPi耐藥性發(fā)生的機(jī)制之一。由于AsiDNA™能夠超活化PARP，在用AsiDNA™處理后增加了癌細(xì)胞中PARP蛋白的表達(dá)，這結(jié)果支持了使用AsiDNA™來維持對PARPi治療的敏感性。

另外，在HR proficient 的TNBC體內(nèi)模型中，采用PARPi藥物olaparib聯(lián)合AsiDNA™治療，比單獨(dú)使用olaparib治療所觀察到的完全緩解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生異種移植（PDX）小鼠模型中，olaparib聯(lián)合AsiDNA™也抑制了對olaparib耐藥的腫瘤生長！PDX模型被認(rèn)為能高度預(yù)測臨床藥物效果。Olaparib是美國FDA和歐洲藥品管理局在2014年12月批準(zhǔn)的第一個(gè)PARP抑制劑。

Onxeo首席執(zhí)行官Judith Greciet博士表示：“Onxeo正在開展雄心勃勃的AsiDNA™開發(fā)計(jì)劃，特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，將與各種抗癌藥物聯(lián)合，以提供旨在確定適應(yīng)癥和組合方式的戰(zhàn)略信息。一旦獲得DRIIV臨床試驗(yàn)的第一批結(jié)果，我們就可以進(jìn)一步開展臨床開發(fā)。評估AsiDNA™與PARPi的組合是一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)，因?yàn)樗鼈兊淖饔脵C(jī)制對于具有高度未滿足的醫(yī)療需求的適應(yīng)癥是非常互補(bǔ)的。我們最近的研究表明，AsiDNA™與PARPi聯(lián)合使用可以使PARPi克服對于特定遺傳突變（如BRCA-）的需求，并且與單獨(dú)的PARPi相比，聯(lián)合療法顯示出強(qiáng)烈的協(xié)同活性。此外，該組合似乎既防止了發(fā)生對PARPi的耐藥性，又能逆轉(zhuǎn)已獲得耐藥性，這可以顯著延長PARPi的治療持續(xù)時(shí)間。因此，結(jié)合AsiDNA™和PARPi的治療可以顯著擴(kuò)大符合PARPi標(biāo)準(zhǔn)的患者群體并提高其療效，對于科學(xué)界、醫(yī)藥行業(yè)和患者來說，有潛力解決耐藥性癌癥的藥物非常重要。”

我們祝賀Onxeo公司，希望這種新的藥物能盡快給PARP耐藥性腫瘤患者帶來良好療效！

參考資料

[1]New Preclinical Results on Onxeo’s AsiDNA™, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors

[2]PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic

原標(biāo)題：前沿 | 合成致死新機(jī)制！有望攻克PARP抑制劑耐藥性