1. 顯著降低癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，前列腺癌新藥擴(kuò)大適應(yīng)癥

近日，Astellas（安斯泰來）與Pfizer（輝瑞）聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其抗前列腺癌新藥XTANDI®（enzalutamide）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。值得一提的是，該批準(zhǔn)使Xtandi成為唯一一種可以用于轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的口服藥物。Xtandi已經(jīng)獲批用于接受過多西紫杉醇或者未接受過化療的轉(zhuǎn)移性CRPC。

前列腺癌是全球男性中第二常見的癌癥。2018年，在美國(guó)據(jù)估計(jì)有超過164,000名男性新發(fā)前列腺癌，而在歐盟，2015年的新發(fā)前列腺癌病例約為365,000。CRPC指在睪酮水平接近去勢(shì)（低于50 ng/dL）的情況下依舊出現(xiàn)進(jìn)展的前列腺癌。非轉(zhuǎn)移性CRPC意味著沒有臨床可檢測(cè)的證據(jù)表明癌細(xì)胞擴(kuò)散到身體的其他部位，但有升高的前列腺特異性抗原（PSA）水平。許多PSA水平快速升高的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者將發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性CRPC，需要一款有效的藥物來控制他們的病情。

Xtandi是一種特異性雄激素受體抑制劑，它能夠阻斷雄激素與受體的結(jié)合，而且能抑制受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移并且抑制雄激素受體與DNA的結(jié)合。因此它不僅僅是雄激素受體的拮抗劑，而且對(duì)雄激素信號(hào)通路也有抑制作用。

FDA此次對(duì)Xtandi擴(kuò)大適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于3期臨床試驗(yàn)PROSPER的結(jié)果。PROSPER是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多國(guó)臨床3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估與單獨(dú)使用雄激素剝奪療法（ADT）相比，Xtandi加ADT組合療法，對(duì)非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的療效和安全性。試驗(yàn)在1,401名非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中開展?；颊咭?：1隨機(jī)分組，接受Xtandi加ADT（組合療法）或安慰劑加ADT（單獨(dú)使用ADT）治療。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為無轉(zhuǎn)移生存期（MFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括PSA水平上升前的時(shí)間段長(zhǎng)度（time to PSA progression），第一次需要使用新的抗癌藥物前的時(shí)間段長(zhǎng)度（TTA）和總生存期（OS）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用ADT相比，組合療法顯著降低了癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位數(shù)MFS為36.6個(gè)月對(duì)比14.7個(gè)月（HR = 0.29 [95%CI：0.24-0.35]; p <0.0001）。此外，與單獨(dú)使用ADT相比，組合療法顯著延遲了PSA水平上升前的時(shí)間段長(zhǎng)度（中位數(shù)37.2個(gè)月對(duì)比3.9個(gè)月）和TTA（中位數(shù)39.6個(gè)月對(duì)比17.7個(gè)月），組合療法能將PSA水平上升的風(fēng)險(xiǎn)降低93%（P<0.0001），同時(shí)將患者需要使用新的抗癌藥物的風(fēng)險(xiǎn)降低79%（p<0.0001）。在最終MFS分析時(shí)，總生存（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟。PROSPER臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的副作用與enzalutamide在以前的臨床試驗(yàn)中的副作用一致。

2. 提早結(jié)束臨床實(shí)驗(yàn)，前列腺癌新藥前景看好

近日，瑞典醫(yī)藥公司DexTech Medical宣布提早完成一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在測(cè)試在研藥物OsteoDex在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中的療效和安全性。

前列腺癌是全球男性中第二常見的癌癥。每年大約75萬名美國(guó)男性確診患有前列腺癌，而且疾病最嚴(yán)重的形式，即轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）每年會(huì)導(dǎo)致約14萬人死亡。前列腺癌易于轉(zhuǎn)移到骨骼。骨骼組織包含兩類主要細(xì)胞，即構(gòu)建骨的成骨細(xì)胞和破壞它的破骨細(xì)胞。骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間通過分泌生長(zhǎng)因子交換信號(hào)，這會(huì)刺激正常骨細(xì)胞的破壞和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞生長(zhǎng)的過程，這種作用被形容為“惡性循環(huán)”。

DexTech Medical的主要目標(biāo)就是mCRPC患者。OsteoDex是該公司四種產(chǎn)品中的領(lǐng)頭候選藥物，與其他前列腺癌藥物相比，它的副作用極小。這點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)樵擃惢颊邔?duì)治療副作用敏感。OsteoDex是屬于所謂的模擬物（mimetic），意味著它模仿天然物質(zhì)與骨骼的結(jié)合。OsteoDex能像焦磷酸鹽那樣與骨骼結(jié)合，焦磷酸鹽是一種調(diào)節(jié)骨骼礦化的天然物質(zhì)。該藥物通過破壞或抑制骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互刺激的“惡性循環(huán)”起作用。OsteoDex對(duì)前列腺特異性抗原（PSA）幾乎沒有影響，但對(duì)骨標(biāo)志物有顯著影響，骨標(biāo)志物是骨破壞或異常骨形成（溶解或爆發(fā)活動(dòng)）的標(biāo)志，例如堿性磷酸酶（ALP）。另外，DexTech的臨床前研究表明，OsteoDex具有針對(duì)骨骼轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌的潛力。盡管骨骼腫瘤是主要目標(biāo)，公司也在軟組織腫瘤中看到了顯著的效力。

這次提前結(jié)束的2b期臨床試驗(yàn)是隨機(jī)、雙盲、劑量發(fā)現(xiàn)、重復(fù)劑量、多中心研究，用于治療CRPC及骨轉(zhuǎn)移患者，首要終點(diǎn)是評(píng)估用三種不同劑量OsteoDex治療后，在12周時(shí)骨代謝相關(guān)標(biāo)記物（ALP和S P1NP）與基線的相對(duì)變化。據(jù)DexTech稱，OsteoDex顯示出強(qiáng)大的雙重作用模式，對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有明顯的效果，并且高度耐受，只出現(xiàn)輕微副作用。

3. 合成致死新機(jī)制！有望攻克PARP抑制劑耐藥性

Onxeo公司近日宣布，評(píng)估在研新藥AsiDNA™（DNA修復(fù)抑制劑）與PARP抑制劑（PARPi）聯(lián)合使用的臨床前研究取得了積極成果。結(jié)果顯示，在PARPi治療后，AsiDNA™有預(yù)防腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤獲得性耐藥的能力。并且，在抗PARPi，同源重組機(jī)制有效（HR proficient）實(shí)體瘤的體外和體內(nèi)模型中，聯(lián)合治療顯示了強(qiáng)烈的協(xié)同抗腫瘤活性。

PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是細(xì)胞中一種重要的DNA修復(fù)蛋白。PARPi則是針對(duì)PARP進(jìn)行抑制的癌癥療法，亦是首個(gè)臨床批準(zhǔn)的旨在利用“合成致死”概念的藥物。“合成致死”指的是同時(shí)改變兩種基因或蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而單獨(dú)改變其中一個(gè)基因/蛋白質(zhì)則不會(huì)。當(dāng)這個(gè)概念應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域時(shí)，A代表的可以是某個(gè)致癌基因，腫瘤抑制基因或者致癌過程/途徑，僅有A出現(xiàn)變化還不足以令癌細(xì)胞死亡，只有B也同時(shí)滿足才能達(dá)到殺死癌細(xì)胞的效果。一旦鑒定出能與A有合成致死效果的B，就有可能將其作為在A功能有障礙的腫瘤細(xì)胞的治療靶點(diǎn)。比如說，同源重組（HR）是細(xì)胞主要的DNA修復(fù)途徑，某些腫瘤的HR機(jī)制有缺陷（A的變化），因此可能依賴于PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)以存活，所以PARP抑制劑（B，產(chǎn)生合成致死）已成為HR缺陷腫瘤的研究熱點(diǎn)和有效治療策略。然而，與其他靶向治療一樣，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出現(xiàn)。所以，如何消除癌細(xì)胞對(duì)PARPi的抗性是個(gè)挑戰(zhàn)。

Onxen公司的AsiDNA™是針對(duì)DNA損傷反應(yīng)（DDR）的"first-in-class"DNA修復(fù)抑制劑，可模擬腫瘤細(xì)胞中的雙鏈DNA斷裂激活修復(fù)途徑，然后從靶點(diǎn)移走修復(fù)酶，通過激動(dòng)劑和誘餌的方式耗盡細(xì)胞。AsiDNA™已經(jīng)通過局部給藥的方式，成功完成了針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的1期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)名為DRIIV的1期臨床研究，評(píng)估針對(duì)實(shí)體瘤（IV）的全身給藥的效果和安全性。

數(shù)據(jù)顯示，在HR proficient的TNBC（三陰性乳腺癌）和SCLC（小細(xì)胞肺癌）的體外模型中，AsiDNA™能維持PARP表達(dá)，而這個(gè)修復(fù)酶會(huì)被PARPi抑制，從而消除了對(duì)PARPi的耐藥性，甚至包括對(duì)PARPi耐藥的癌癥模型。PARP表達(dá)下調(diào)是支持PARPi耐藥性發(fā)生的機(jī)制之一。由于AsiDNA™能夠超活化PARP，在用AsiDNA™處理后增加了癌細(xì)胞中PARP蛋白的表達(dá)，這結(jié)果支持了使用AsiDNA™來維持對(duì)PARPi治療的敏感性。

另外，在HR proficient 的TNBC體內(nèi)模型中，采用PARPi藥物olaparib聯(lián)合AsiDNA™治療，比單獨(dú)使用olaparib治療所觀察到的完全緩解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生異種移植（PDX）小鼠模型中，olaparib聯(lián)合AsiDNA™也抑制了對(duì)olaparib耐藥的腫瘤生長(zhǎng)！

4. 治療成人最常見白血病，新藥遞交補(bǔ)充上市申請(qǐng)

日前，羅氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）宣布向FDA提交了關(guān)于Venclexta（venetoclax）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。如果申請(qǐng)獲批，Venclexta可與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療不適用高劑量化療的急性骨髓性白血?。ˋML）初治患者。

AML是成人中最常見、存活率最低的侵襲性白血病。65歲以上的老年患者五年生存率不足5%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年約有2萬人診斷出AML，歐洲約有1.8萬人。這一領(lǐng)域還有巨大的醫(yī)療需求未被滿足。

由基因泰克與艾伯維（AbbVie）合作開發(fā)的Venclexta是一種能選擇性結(jié)合BCL-2蛋白的小分子抑制劑。BCL-2在細(xì)胞凋亡（程序性死亡）中起重要作用。AML中BCL-2的過度表達(dá)已被證明與該病對(duì)特定療法的抗性相關(guān)，而阻斷BCL-2蛋白則可能恢復(fù)細(xì)胞的“信號(hào)系統(tǒng)”，讓癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我摧毀，達(dá)到抗癌目的。

此次申請(qǐng)?zhí)峤皇腔趦身?xiàng)臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，其中1b期的M14-358研究（NCT02203773）旨在評(píng)估Venclexta作為聯(lián)合療法與去甲基化藥物阿扎胞苷（Azacitidine）或地西他濱（decitabine）聯(lián)用，針對(duì)未經(jīng)治療但不適于高劑量化療的60歲及以上AML患者的有效性和安全性；而1b/2期的M14-387研究（NCT02287233）旨在評(píng)估Venclexta作為聯(lián)合療法與LDAC聯(lián)用，針對(duì)未經(jīng)治療但不適于高劑量化療的60歲及以上AML患者的有效性和安全性。兩項(xiàng)研究皆為臨床劑量遞增和擴(kuò)增研究，研究終點(diǎn)皆包括完全緩解率（有無全血計(jì)數(shù)恢復(fù)，CR/CRi），OS（總生存期）和安全性。

M14-358的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Venclexta（400毫克）的CR / CRi為73%。所有Venclexta劑量組的中位OS為17.5個(gè)月（95%CI：12.3-尚未達(dá)到）。M14-387的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Venclexta（600 mg劑量）的患者CR / CRi為62%。中位OS為11.4個(gè)月（95%CI：5.7-15.7）。

5. 治療晚期肝癌，Keytruda獲優(yōu)先審評(píng)資格

日前，默沙東公司 (MSD) 宣布美國(guó)FDA接受了該公司為Keytruda (pembrolizumab) 遞交的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng) (sBLA) 并且授予其優(yōu)先審評(píng)資格。在這項(xiàng)申請(qǐng)中，默沙東公司的抗PD-1療法將用于治療已經(jīng)接受過其它療法治療的晚期肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者。

HCC是成年人中最常見的肝癌。它在被診斷出來時(shí)通常已經(jīng)進(jìn)入晚期，因此是實(shí)體瘤中致死率最高的腫瘤類型之一，患者的5年存活率不到15％。

Keytruda是屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤免疫療法。它是一種人源化的PD-1單克隆抗體，通過阻斷PD-1與它的配體PD-L1和PD-L2之間的結(jié)合，從而激活T淋巴細(xì)胞，利用人體自身的免疫系統(tǒng)達(dá)到消滅腫瘤的目的。Keytruda已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等等。

這項(xiàng)sBLA是基于名為KEYNOTE-224的非隨機(jī)，開放標(biāo)簽，多中心臨床2期試驗(yàn)的結(jié)果，招募了104名HCC患者進(jìn)行Keytruda治療，這些患者曾經(jīng)接受過sorafenib的治療，但是他們無法耐受sorafenib療法或者在接受治療后腫瘤繼續(xù)惡化。

試驗(yàn)結(jié)果表明，Keytruda在這些患者中達(dá)到的客觀緩解率為17％，1％的患者達(dá)到完全緩解，16％的患者達(dá)到部分緩解。另外有44％的患者病情穩(wěn)定，34％的患者病情繼續(xù)惡化。

除了KEYNOTE-224臨床2期試驗(yàn)以外，默沙東還正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床3期試驗(yàn)，檢驗(yàn)Keytruda治療HCC的效果。KEYNOTE-240和KEYNOTE-394臨床3期試驗(yàn)將檢驗(yàn)Keytruda作為單獨(dú)的二線療法治療晚期HCC的效果。同時(shí)默沙東公司還在進(jìn)行其它臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)Keytruda與其它藥物 (例如lenvatinib) 組合治療HCC的療效。

參考資料

[1]U.S. FDA Approves XTANDI® (enzalutamide) for the Treatment of Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)

[2]Swedish Biotech DexTech Medical shoots for billion dollar prostate cancer market — concludes phIIb study early

[3]New Preclinical Results on Onxeo’s AsiDNA™, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors

[4]Genentech Announces Submission of Supplemental New Drug Application for Venclexta for People With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy

[5]FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

原標(biāo)題：盤點(diǎn) | 腫瘤領(lǐng)域近期研究進(jìn)展匯總（第71期）