作者：白小空

2018年7月5日，歐洲藥品管理局(EMA）發(fā)布公告稱浙江華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥檢出致癌物質(zhì)亞硝基二甲胺(NDMA)，EMA隨即展開相關(guān)評(píng)估調(diào)查，歐盟各國啟動(dòng)召回。

此消息一出，再加上7月5日華海發(fā)布公司股東及董監(jiān)高減持股份的公告，華海于2018年7月5日、7月6日、7月9日連續(xù)三個(gè)交易日內(nèi)收盤價(jià)格跌幅偏離值累計(jì)超過20%以上的異常波動(dòng)。

7月7日，華海藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺(NDMA）。根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)中基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性。

纈沙坦對(duì)華海影響有多大？2017年華海藥業(yè)營收50億元其中纈沙坦原料藥銷售3.28億元。華海2017以來連續(xù)每個(gè)月穩(wěn)定出口至美國9個(gè)產(chǎn)品中其中一個(gè)就是纈沙坦。

華海的纈沙坦片和纈沙坦氫氯噻嗪片曾經(jīng)進(jìn)入722臨床自查核查清單，坎地沙坦酯片不予批準(zhǔn)后（公告2015年第229號(hào)），華海撤回了纈沙坦片和纈沙坦氫氯噻嗪片（2015年第255號(hào)），直到2017年12月華海的纈沙坦片才進(jìn)入第十一批自查（2017年第149號(hào)），纈沙坦氫氯噻嗪片則于2018年6月進(jìn)入第十四批自查（2018年第30號(hào)）。

華海的纈沙坦片以新4類申報(bào)并且以“國外已上市同步申請(qǐng)國內(nèi)上市的仿制藥”為由獲得優(yōu)先審評(píng)，已于2018年5月正式國內(nèi)上市，亦進(jìn)入《中國上市藥品目錄集》，可視為通過一致性評(píng)價(jià)。纈沙坦氫氯噻嗪片亦以“同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)，2016年美國上市”為由獲得優(yōu)先審評(píng)。

國內(nèi)企業(yè)主要通過原料藥方式出口歐美

在美國，F(xiàn)DA原料DMF除了華海還有浙江新賽科（華潤雙鶴(SH:600062)）、浙江天宇（天宇股份(SZ:300702)）、海正藥業(yè)(SH:600267)和潤都股份(SZ:002923)。歐盟CEP登記除了上述的華海、天宇、海正，還有浙江昌明化學(xué)。出口纈沙坦原料藥的還是以我國上市公司（包括控股公司）為主。

目前網(wǎng)上針對(duì)NDMA的雜質(zhì)做出反應(yīng)的生產(chǎn)廠家主要有浙江天宇和新賽科。從浙江天宇和新賽科公布的聲明可以看出，歐洲藥品管理局(EMA）對(duì)N-亞甲基亞硝胺（NDMA）的限度要求為不高于0.3ppm。但從華海的公告中暫未能了解華海的檢驗(yàn)限度超標(biāo)情況。

浙江新賽科屬于華潤雙鶴的控股孫公司，此前華潤雙鶴的子公司華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司曾發(fā)布擬轉(zhuǎn)讓浙江新賽科藥業(yè)有限公司51%股權(quán)的公告，轉(zhuǎn)讓底價(jià)為13770萬元，華潤賽科共持有新賽科82.52%股權(quán)。預(yù)告轉(zhuǎn)讓股權(quán)與2017年新賽科濫用市場支配地位罰款29萬有關(guān)。新賽科已經(jīng)對(duì)50多個(gè)批次進(jìn)行檢驗(yàn)，暫未超過標(biāo)準(zhǔn)。天宇則選擇抽檢3批，發(fā)現(xiàn)N-亞甲基亞硝胺（NDMA）沒有超過限制。

華海為啥NDMA雜質(zhì)超標(biāo)，預(yù)計(jì)是其新工藝采用DMF溶劑，三乙胺-疊氮酸鈉做環(huán)合劑，亞硝酸鈉淬滅做后處理有關(guān)，新賽科前期的工藝與華海相同，淬滅選了次硝酸鈉。浙江天宇和海正尚未公布工藝，但預(yù)計(jì)還是和華海有所不同。

最新FDA召回清單：暫無中國其他生產(chǎn)廠家

華海于2018年7月13日發(fā)布《關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的進(jìn)展公告》主動(dòng)召回國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥，華海2017 年度國內(nèi)纈沙坦原料藥銷售收入約為 1,396 萬元人民幣；2018 年1 月至 6 月預(yù)計(jì)銷售收入約為 1,284 萬元人民幣。

而FDA也在2018年7月13日公布了需要召回的公司清單，暫無中國其它生產(chǎn)廠家。

FDA召回纈沙坦生產(chǎn)廠家

國內(nèi)目前關(guān)于亞硝基二甲胺的檢測方法專利主要用在食品分析方面，暫無用在藥品檢驗(yàn)的專利，暫未看到華海申請(qǐng)專利的信息。

我國亞硝基二甲胺的檢測方法專利列表

小結(jié)

華海短期內(nèi)將會(huì)面臨同類廠家爭奪市場的風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)該基因毒雜質(zhì)控制在限度范圍之下的生產(chǎn)企業(yè)就是主要的競爭對(duì)手。在研纈沙坦及纈沙坦復(fù)方制劑（纈沙坦/氫氯噻嗪，纈沙坦/氨氯地平，纈沙坦/阿利克侖半富馬酸鹽，纈沙坦/沙庫巴曲）的藥品上市許可持有人都需要研究此基因毒雜質(zhì)的檢測標(biāo)準(zhǔn)是否需要進(jìn)入自己的制劑標(biāo)準(zhǔn)。

此外，NDMA的制劑限度應(yīng)該如何制定，原料工藝變更了是否需要重做BE等等都有待國家藥監(jiān)部門解答。

原標(biāo)題：纈沙坦變局！華海股價(jià)超過20％異常波動(dòng)！華潤雙鶴、海正藥業(yè)……