特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是濕疹的一個特殊類型，這是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥。該病常常自嬰幼兒發(fā)病，部分患者延續(xù)終生，可因慢性復(fù)發(fā)性濕疹樣皮疹、嚴(yán)重瘙癢、睡眠缺失、飲食限制以及心理社會影響而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。AD影響全球大約8%的成年人和14%的兒童，該領(lǐng)域?qū)?chuàng)新療法存在著顯著的醫(yī)療需求。

近日，瑞士制藥巨頭諾華與比利時生物技術(shù)公司Galapagos NV及德國生物技術(shù)公司MorphoSys AG簽署獨家許可協(xié)議，獲得了一款新型抗炎藥MOR106治療AD及其他所有潛在適應(yīng)癥的獨家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此次協(xié)議交易額超過11億美元，再度引發(fā)了業(yè)界對AD創(chuàng)新療法的密切關(guān)注。

EvaluatePharma日前盤點了近2年已上市及未來幾年預(yù)計將上市的AD創(chuàng)新療法，并預(yù)測了這些創(chuàng)新療法治療AD方面在2024年的銷售額，其中，來自賽諾菲/再生元的Dupixent以51億美元高居榜首，來自輝瑞的另一款局部外用乳膏劑Eucrisa以9億美元位居第二。

以下是預(yù)測詳情及每種藥物的介紹：

1、Dupixent——賽諾菲/再生元

Dupixent活性藥物為dupilumab，這是一種全人源化單克隆抗體，特異性抑制2種關(guān)鍵蛋白IL-4和IL-13的過度激活信號。IL-4/IL-13是兩種炎癥因子，據(jù)認為是AD持續(xù)內(nèi)在炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。之前，該藥已被美國FDA授予治療中重度AD的突破性藥物資格和優(yōu)先審查資格。dupilumab由再生元利用其開創(chuàng)性的Veloclmmune技術(shù)開發(fā)，目前該公司正與賽諾菲合作開發(fā)該藥物用于多種炎癥性疾病的治療。

在美國市場，Dupixent于2017年3月底獲得FDA批準(zhǔn)，用于外用處方藥無法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中度至重度AD成人患者。此次批準(zhǔn)，使Dupixent成為首個也是唯一一個治療中重度AD的靶向生物療法。

Dupixent是一種皮下注射藥物，每隔一周皮下注射一次，可單獨用藥，也可與外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥。在3個關(guān)鍵性III期臨床研究中，該藥物作為單藥或與外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥均達到了主要終點和關(guān)鍵次要終點。

2、Eucrisa——輝瑞

Eucrisa（crisaborole，2%軟膏）由美國加州的生物制藥公司Anacor研制，輝瑞于2016年12月豪擲52億美元全現(xiàn)金將Anacor收購。Eucrisa是此次收購交易的核心資產(chǎn)。

在美國市場，Eucrisa于2016年12月獲得FDA批準(zhǔn)，作為一種局部外用藥物，用于2歲及以上兒童和成人患者輕度至中度AD的治療。此次批準(zhǔn)，使crisaborole成為美國FDA在過去15年批準(zhǔn)治療AD的首個新分子實體。Eucrisa定位為輕度至中度AD的類固醇替代療法。

Eucrisa的活性藥物成分為crisaborole，這是一種非甾體PDE4抑制劑，PDE4介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）向單磷酸腺苷（AMP）的轉(zhuǎn)化，從而降低細胞內(nèi)cAMP水平。在正常生理學(xué)中，T細胞及其他免疫細胞中的高水平cAMP可抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。AD患者體內(nèi)白細胞和單核細胞表現(xiàn)出低水平的cAMP和異常高的PDE活性，而PDE活性增加與炎癥反應(yīng)性有關(guān)。抑制PDE，包括PDE4，可降低促炎性細胞因子的釋放。與非AD個體相比，AD個體白細胞中的PDE對PDE抑制劑表現(xiàn)出高度敏感性。

3、ANB020——Anaptysbio

ANB020是一種單克隆抗體藥物，可強效結(jié)合并抑制IL-33的活性。IL-33是一種促炎癥反應(yīng)的細胞因子，有多項研究表明它是特應(yīng)性疾病的中心調(diào)控物，調(diào)節(jié)的疾病包括AD、食物過敏和哮喘等。

在治療中重度AD的概念驗證II期臨床研究中，12例患者接受了ANB020單一劑量靜脈輸注治療，藥物臨床反應(yīng)通過EASI（濕疹面積嚴(yán)重程度指數(shù)）評價，這是一種衡量AD嚴(yán)重程度的方法。數(shù)據(jù)顯示，在接受單一計量ANB020治療15天，患者體內(nèi)出現(xiàn)快速且持續(xù)的療效，75%患者EASI評分教基線評分提高50%（EASI-50）；在治療29天后，83%患者達到EASI-50；在接受治療57天后，75%患者達到EASI-50。所有的12名患者在一個或多個時間點達到EASI-50。

今年上半年，Anaptysbio公司已啟動了一項IIb期臨床研究，在300例中重度AD患者中評估多種劑量皮下注射劑型ANB020的療效和安全性。該公司預(yù)計該項IIb期研究將在2019年獲得結(jié)果。

4、lebrikizumab——Dermira

lebrikizumab是一種單克隆抗體藥物，由羅氏旗下基因泰克研制，Dermira公司于去年8月達成一項許可協(xié)議，獲得了lebrikizumab治療AD及其他適應(yīng)癥的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

lebrikizumab通過阻斷IL-13發(fā)揮作用，IL-13是一種炎性細胞因子，被認為在AD等炎癥性疾病的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，librikizumab顯著改善了一系列嚴(yán)重度結(jié)局，由于外用糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)治療。

5、Olumiant——禮來/Incyte

Olumiant（baricitinib）是一種口服、選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑，目前處于臨床開發(fā)，用于多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，包括AD。JAK酶有4種，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK-依賴性細胞因子參與多種炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病過程，提示JAK抑制劑或可廣泛用于治療各種炎癥性疾病。在激酶檢測試驗中，baricitinib針對JAK1和JAK2表現(xiàn)出的抑制強度要比JAK3高出100倍。

baricitinib由Incyte研制，禮來在2009年與Incyte達成獨家合作，baricitinib及一些后續(xù)化合物。在治療中度至重度AD的II期臨床研究中，與外用皮質(zhì)類固醇（TCS）單獨治療相比，baricitinib聯(lián)合中等強度TCS顯著改善了AD的癥狀和體征，并且早至治療的第一周就觀察到了療效。該結(jié)果預(yù)示著baricitinib有望為接受TCS無法實現(xiàn)完全控制病情的AD患者群體提供一種重要的口服治療選擇。

6、PF-04965842——輝瑞

PF-04965842是一種口服、高度選擇性小分子JAK1抑制劑。抑制JAK1被認為可以調(diào)控包括IL-4、IL-13、IL-31、干擾素-γ在內(nèi)的與AD有關(guān)的信號通路。

今年2月，F(xiàn)DA已授予PF-04965842治療中度至重度的突破性藥物資格，該藥治療AD的首個III期臨床研究于去年12月啟動。該研究在375例12歲及以上中重度AD患者中開展。

7、MOR106——諾華/Galapagos/Morphosys

MOR106是一種單克隆抗體藥物，靶向結(jié)合IL-17C。IL-17C是一個新的靶標(biāo)，在炎癥性皮膚疾病如銀屑病和AD中被上調(diào)?；谂R床前模型的發(fā)現(xiàn)，IL-17C在這些皮膚病中起著重要的促炎作用。重要的是，IL-17C已被證明在生物學(xué)功能方面不同于IL-17細胞因子家族中的其他成員，這是由于IL-17C是由不同的細胞類型產(chǎn)生（主要是上皮細胞）。在嚙齒動物炎性皮膚模型中的結(jié)果支持了MOR106的臨床開發(fā)。

IL-17C與其受體（由亞單位IL-17RA和IL-17-RE組成）的結(jié)合被認為可觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，在炎癥性皮膚病的發(fā)生中起到了促進作用。通過與IL-17C特異性結(jié)合，MOR106旨在阻斷IL-17C與其受體的結(jié)合作用，從而中和IL-17C的生物活性。在一項雙盲安慰劑對照Ib期研究中，MOR106已顯示出初步的療效跡象，并且安全性和耐受性良好。MOR106有望成為治療AD及其他炎癥性疾病的一種潛在首創(chuàng)的（first-in-class）抗IL-17C單抗。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：Top novel atopic dermatitis therapies in 2024