在一項(xiàng)新的研究中，來自中國(guó)同濟(jì)大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、美國(guó)北卡羅來納大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、新加坡基因組研究所、新加坡細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所、新加坡國(guó)立癌癥中心和杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)具有一種相同遺傳變異的腎癌的潛在治療靶點(diǎn)?？茖W(xué)家們已知這種遺傳變化能夠?qū)е卵苓^多，這有助于為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)。他們的最新發(fā)現(xiàn)展示出一種潛在的新型癌癥驅(qū)動(dòng)通路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma”。

90％以上的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）具有一種導(dǎo)致一個(gè)被稱作VHL的腫瘤抑制基因丟失的遺傳變化。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員鑒定出這種遺傳變化的一個(gè)新的下游效應(yīng)就是協(xié)助促進(jìn)腎癌產(chǎn)生：他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作ZHX2的蛋白在這些細(xì)胞中的過度積累有助于激活促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的其他信號(hào)。這些發(fā)現(xiàn)提示著ZHX2是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的一種潛在的新型治療靶點(diǎn)。

論文通信作者、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系助理教授Qing Zhang博士說，“如果你失去了VHL，那么你將積累大量的ZHX2蛋白，這將激活促進(jìn)腎癌產(chǎn)生的信號(hào)。這種蛋白可能是一種潛在的用于單獨(dú)地或聯(lián)合地治療腎癌的治療靶點(diǎn)。下一步是試圖弄清楚我們?nèi)绾卧谥委熒习邢蛩?rdquo;

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌是一種最為常見的腎癌類型，大約占所有腎癌病例中的70%。大約90%以上的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者具有導(dǎo)致VHL功能喪失的基因突變或變化。當(dāng)VHL的功能丟失時(shí)，細(xì)胞能夠堆積觸發(fā)血管生長(zhǎng)的信號(hào)。

Zhang說，“VHL是透明細(xì)胞腎癌中的一種最為重要的腫瘤抑制基因。大量的報(bào)道已表明在腎癌產(chǎn)生的過程中，即從發(fā)病到腫瘤進(jìn)展到轉(zhuǎn)移，VHL起著重要的作用。理解VHL丟失如何導(dǎo)致腎癌產(chǎn)生以及我們?nèi)绾文軌蛟谥委熒习邢蚰I癌中的VHL丟失帶來的下游影響是比較重要的。”

已有美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物能夠阻斷參與異常血管生成的細(xì)胞信號(hào)---這是就是VHL丟失的下游影響，這也是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分?；颊邔?duì)這些藥物的反應(yīng)較差或者可能產(chǎn)生耐藥性，因此Zhang和他的同事們想要尋找在缺乏VHL功能的細(xì)胞中積累的有助于促進(jìn)癌癥異常生長(zhǎng)的其他蛋白靶標(biāo)。

Zhang說，“我們想要了解，一旦VHL丟失，腎癌細(xì)胞中還有什么促進(jìn)腫瘤發(fā)生？從治療上講，我們?cè)噲D了解一旦我們鑒定出新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，我們將如何定靶向它們。”

這些研究人員開發(fā)出一種篩查技術(shù)旨在發(fā)現(xiàn)當(dāng)VHL丟失時(shí)可能有助促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的新分子。這導(dǎo)致他們鑒定出缺乏VHL的腎癌細(xì)胞通常具有更多的ZHX2。通過移除實(shí)驗(yàn)室模型中的ZHX2，他們能夠抑制腎癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和癌癥的擴(kuò)散。此外，他們觀察到它與能夠有助于腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)相關(guān)。

北卡羅來納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的William Kim博士說，隨著開發(fā)出分子靶向療法和免疫療法，腎癌治療取得了重大進(jìn)展。然而，還需采取其他的方法來治療更多的患有轉(zhuǎn)移性腎癌的患者。

Kim說，“絕大多數(shù)腎癌都有VHL突變，因此這就使得它成為一個(gè)非常重要的基因來加以研究。在過去的十年或更長(zhǎng)的時(shí)間里，我們已在腎癌方面取得了相當(dāng)多的重大治療進(jìn)展。如今，將近有12種受到FDA批準(zhǔn)的藥物用于治療這種疾病，不過它們中的多數(shù)藥物都是相類似的。像這樣的研究是比較重要的，這是因?yàn)樗鼈冴U明腎癌產(chǎn)生的潛在生物學(xué)機(jī)制，并鑒定出新的獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為藥物開發(fā)的靶標(biāo)。”

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