文丨張紅利

某些藥物中因含有從未經過美國 FDA 藥品批準或銷售的活性成分，可以是單一成分，也可以作為組合產品的一部分，被稱為新分子實體（New Molecular Entity，NME）。有些藥物出于行政目的，也被稱為新分子實體，如依據(jù)美國公共衛(wèi)生服務法的351(a)節(jié)遞交的生物制品。

2017 年 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）批準了 46 個新分子實體，創(chuàng)下了新高。2018年已經過去近7個月，據(jù)查詢，截止7月25日，F(xiàn)DA共批準了24個新分子實體。這24個新分子實體藥物，涉及治療領域非常廣泛，具體詳見下表：

表1 2018年1-7月FDA批準的NME藥物

01、Orilissa

Elagolix sodium

Orilissa是一種口服給藥的非肽小分子促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，通過與腦垂體中的GnRH受體競爭性結合來抑制內源性GnRH信號傳導。給藥會對黃體生成素和卵泡刺激素產生劑量依賴性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黃體酮的血藥濃度。該藥由艾伯維和Neurocrine Biosciences共同研制。

對于每日一次Orilissa 150mg劑量，推薦使用時間最長為24個月；對于每日兩次Orilissa 200mg劑量，最長使用時間為6個月，因為它會導致骨礦物質密度（BMD）劑量依賴性降低。BMD損失隨著使用持續(xù)時間的增加而增加，并且在停止治療后可能無法完全逆轉。對于中度肝功能不全的女性，推薦劑量為每日一次150 mg，最長6個月。

02、Krintafel

Krintafel由GSK和非營利組織“抗瘧藥品事業(yè)會”（MMV）合作開發(fā)，值得一提的是，這是首款單劑即可預防間日瘧原蟲瘧疾的新藥。

FDA通過優(yōu)先審查程序對Krintafel進行了審批，還授予了突破性藥物資格。此次批準也使Krintafel成為過去60多年來治療間日瘧原蟲瘧疾的首個新藥，該藥能夠有效預防間日瘧復發(fā)，對于患有這種瘧疾的患者群體而言是一個里程碑。

在批準Krintafel的同時，F(xiàn)DA還頒發(fā)給GSK一張熱帶疾病優(yōu)先審評券，以獎勵其在被忽視熱帶病藥品研發(fā)方面做出的貢獻。

03、Tibsovo

Ivosidenib

Tibsovo是一種異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑，通過降低癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的異常產生而發(fā)揮作用，從而導致惡性細胞分化。

試驗數(shù)據(jù)表明，伴有IDH1突變的復發(fā)/難治性AML患者接受單藥的Tibsovo治療，耐受性及安全性良好，該藥能誘導持久的緩解（CR+CRh率為32.8%）和改善患者預后，幫助患者實現(xiàn)和維持對輸血不依賴的狀態(tài)。

Tibsovo的上市申請被 FDA 授予了快速審評與優(yōu)先審評資格，也獲得了孤兒藥資格。Tibsovo也是首個 IDH1 抑制劑類藥物，其獲批的同時，一款伴隨診斷試劑也一同獲批，用于檢測 AML 患者 IDH1 基因中的特定突變。

04、TPOXX

Tecovirimat

TPOXX（tecovirimat）作為一款抗病毒藥物，能有效針對天花病毒在體內的傳播?；谒臐摿?，這款新藥曾獲得了快速通道資格、優(yōu)先審評資格、以及孤兒藥資格。

TPOXX的療效與安全性在動物實驗和人體試驗中分別得到了檢驗。在動物實驗中，感染了類天花病毒后，使用TPOXX的動物比使用安慰劑的對照組動物，要活得更久。而在人體試驗中，研究人員招募了359名健康志愿者，并讓他們使用了TPOXX。研究表明最常見的副作用是頭痛、惡心、以及腹部疼痛，沒有嚴重的副作用。

05、Braftovi

Encorafenib

Braftovi (encorafenib) 與 Mektovi (binimetinib) 片劑作為一種組合方案獲批，用于經FDA批準的一種檢測方法證實存在BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。需要注意的是，Braftovi不適用于野生型BRAF黑色素瘤的治療。

此次也是Braftovi+Mektovi組合方案的首個監(jiān)管批準，該方案上市后，將在晚期BRAF突變黑色素瘤細分市場，主要針對諾華的Tafinlar+Mekinist方案展開競爭。

06、Mektovi

Binimetinib

Braftovi+Mektovi組合方案的獲批，是基于III期臨床研究COLUMBUS的結果。數(shù)據(jù)顯示，與羅氏的晚期黑色素瘤特效藥Zelboraf相比，Braftovi+Mektovi無進展生存期延長了一倍。該研究中，Braftovi+Mektovi組僅有5%的患者因不良反應停止治療，該組最常見的不良反應為疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關節(jié)痛。

目前，Array也正在評估Braftovi+Mektovi治療其他類型癌癥的潛力，包括BRAF突變結直腸癌。

07、Zemdri

Plazomicin

Zemdri（plazomicin）是一種靜脈輸注藥物，每天給藥一次，由Achaogen公司開發(fā)。此次批準使Zemdri成為治療復雜性尿路感染（cUTI）的唯一一種每日一次的氨基糖苷類療法。

此次FDA的批準是基于Zemdri的EPIC臨床試驗：與美羅培南相比，Zemdri成功達到非劣效性的主要療效終點。相比美羅培南，接受Zemdri治療的患者具有顯著的綜合治愈率（81.7% VS 70.1%）及消除感染微生物比例。此外，Zemdri顯示出了良好的耐受性和安全性。

08、Epidioloex

Cannabidiol

Epidioloex是一款口服溶液，是FDA批準的首個含有從大麻中提取的純化藥物的藥物，也是FDA首次批準用于治療Dravet綜合征患者的藥物，由GW RESEARCH LTD 研發(fā)。

Epidioloex獲得FDA批準的適應癥為兩歲及以上患者的兩種罕見和嚴重癲癇，Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征相關的癲癇發(fā)作。在三項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中研究了Epidiolex的有效性，該試驗涉及516名患有Lennox-Gastaut綜合征或Dravet綜合征的患者。與安慰劑相比，Epidiolex與其他藥物一起被證明可有效降低癲癇發(fā)作的頻率。

09、Moxidectin

Moxidectin

Moxidectin本是一種用于動物的驅蟲藥。其通過選擇性結合寄生蟲的谷氨酸門控氯離子通道殺死一些最常見的內部和外部寄生蟲。這些通道對無脊椎動物神經和肌肉細胞的功能至關重要; 當莫昔克丁與通道結合時，它會破壞神經傳遞導致寄生蟲癱瘓和死亡。

在兩項臨床試驗的基礎上，Moxidectin被FDA批準用于治療12歲及以上人群的盤尾絲蟲病（河盲癥）。預計Moxidectin是實現(xiàn)該疾病消除目標的有用工具。許可證持有者是非營利性生物制藥公司Medicines Development for Global Health。

10、Olumiant

Baricitinib

Olumiant（baricitinib）是一款每日一次的口服JAK抑制劑，能高效抑制JAK1、JAK2、以及TYK2，由禮來與Incyte共同研制。

在一項名為RA-BEACON的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，研究人員評估了Olumiant的治療潛力。綜合考慮其療效和安全性，F(xiàn)DA批準了2mg劑量的Olumiant，且不建議與其他JAK抑制劑或免疫抑制劑共同使用。作為批準的一部分，研究人員將繼續(xù)臨床試驗，測試Olumiant的長期安全性。

11、Palynziq

Palynziq是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸解氨酶，用來替代苯丙酮尿癥（PKU）患者缺乏的苯丙氨酸羥化酶（PAH）以分解Phe。這是首個獲批能通過幫助身體分解Phe來靶向PKU潛在病因的酶替代療法，也是BioMarin公司針對PKU的第二款批準療法。

Palynziq的效果在臨床試驗中得到證實。在關鍵3期研究PRISM-2中，Palynziq與安慰劑相比顯著降低了血液Phe水平（p<0.0001），抵達了血液Phe變化的主要終點。在PRISM-2雙盲、安慰劑對照、隨機停藥期試驗中，患者以2:1的比例被隨機分配繼續(xù)接受Palynziq治療（每日20mg或每日40mg）或接受安慰劑，持續(xù)8周。結果顯示，Palynziq組患者可以維持血液Phe濃度，而安慰劑組患者的血液Phe濃度恢復到治療前基線。

12、Doptelet

Avatrombopag

Doptelet（avatrombopag）由Dova子公司AkaRx研制，此次獲批用于治療計劃接受醫(yī)療或牙科手術的慢性肝?。–LD）成人患者的低血小板計數(shù)（血小板減少癥）。

Doptelet是第二代、每日一次的口服首個血小板生成素（TPO）受體激動劑。Doptelet能模擬TPO的作用，它是正常血小板生產的主要調節(jié)者。該藥物曾獲得優(yōu)先審評資格，治療將接受手術的CLD成人患者的血小板減少癥。

13、Lokelma

Lokelma是一種高度選擇性的口服除鉀劑，于今年3月底在歐盟獲批上市。

此次Lokelma獲得FDA的批準是基于三項雙盲、安慰劑對照試驗和兩項開放標簽試驗數(shù)據(jù)的支持。這些研究表明，Lokelma的起效時間是服藥后1.0小時，達到正常血鉀水平的中位時間是2.2小時，92％的患者在基線后48小時內達到正常血鉀水平。Lokelma的治療效果可維持長達12個月。

14、Aimovig

Aimovig（erenumab-aooe）由安進公司研發(fā)，其給藥方式為每月一次的自我注射，這也是FDA批準的首個預防性偏頭痛治療藥物。

Aimovig主要通過阻斷降鈣素基因相關肽（CGRP）的活性發(fā)揮作用，此次Aimovig獲批主要基于圍繞其展開的三項臨床試驗，試驗評估了其在偏頭痛預防中的安全性和有效性。

15、Lucemyra

Lucemyra

Lucemyra（鹽酸洛西定）是FDA批準的第一個用于治療阿片類戒斷癥狀的非阿片類治療藥物。Lucemyra雖然不能完全阻止戒斷癥狀，但可以減輕戒斷癥狀的嚴重程度。目前，只被批準為時14天治療使用。Lucemyra雖不是一種治療阿片類藥物使用障礙（OUD）的治療方法，但可作為治療OUD長期治療計劃的一部分。

Lucemyra是一種口服的，選擇性的α 2-腎上腺素受體激動劑，它能減少去甲腎上腺素的釋放。在自主神經系統(tǒng)中去甲腎上腺素的作用被認為在阿片類戒斷癥狀的許多癥狀中起著重要作用。Lucemyra的安全性和有效性得到了兩項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的支持，866名符合阿片類藥物依賴的診斷和統(tǒng)計手冊IV標準的成年人參與了這些臨床試驗，這些人均對阿片類藥物參數(shù)依賴作用，并接受突然的阿片類藥物停用。

16、Akynzeo

此次FDA批準的Akynzeo新劑型注射劑，由促性腺激素與帕洛諾司瓊兩個有效成分組成，用于緩解惡性腫瘤患者化療引起的惡心和嘔吐癥狀。該藥物最早于2014獲批，是一種由兩款藥物（帕洛諾司瓊和奈妥吡坦）組成的固定劑量膠囊復方藥物。

Akynzeo可幫助緩解患者可能經歷的作為一種癌癥化療副作用的惡心及嘔吐，其有效性基于兩項由 1720 名接受癌癥化療受試者參與的臨床試驗。Akynzeo常見副作用有頭痛、虛弱 (無力)、疲勞、消化不良（食滯）和便秘。

17、Crysvita

Crysvita（burosumab）是首個獲批治療1歲及以上兒童和成年人的X連鎖低磷血癥（XLH）的藥物，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認定以及孤兒藥資格。

Crysvita是阻斷成纖維細胞生長因子23（FGF23）的一種抗體，F(xiàn)GF23是一種可導致磷酸鹽隨尿液排出并抑制腎臟活性維生素D產生的激素。Crysvita旨在結合XLH患者過量的FGF23，使其磷水平正?；?，從而改善骨礦化，以及兒童的軟骨病和成人的骨折。

使用Crysvita的成人最常見的不良反應是背痛、頭痛、不寧腿綜合征、維生素D減少、頭暈和便秘。兒童最常見的不良反應是頭痛、注射部位反應、嘔吐、維生素D減少和發(fā)熱。

18、Tavalisse

Fostamatinib

Tavalisse是一種口服脾臟酪氨酸激酶(SYK)抑制劑，通過阻止血小板的破壞來應對疾病的潛在自身免疫原因。

Tavalisse的批準依賴于FIT臨床研究項目的數(shù)據(jù)，F(xiàn)IT包含兩項隨機安慰劑對照的臨床3期研究047和048、一項開標擴展試驗049以及最初的概念驗證試驗。新藥上市申請包括了163例ITP患者的數(shù)據(jù)，并得到了一項安全數(shù)據(jù)集的支持，該數(shù)據(jù)集包含4600多名涉及其它適應癥的已接受TAVALISSE評估的受試者。

19、Ilumya

Ilumya由Sun Pharma出品，是靶向 IL-23p19亞基的單克隆抗體，通過特異性抑制 IL-23，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放，改善銀屑病病癥。

據(jù)3期臨床試驗（reSURFACE）數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，使用ILUMYA 100mg能取得顯著的臨床改善。研究通過兩次用藥后第12周至少75%的皮膚清除率（銀屑病面積敏感指數(shù)或PASI 75），以及醫(yī)師全面評估評分“清除”或“最小”進行測量。其中，該研究有74%（229人）的患者在三次用藥后第28周達到75%的皮膚清除率，84%持續(xù)用藥的患者在第64周能維持PASI 75。

Ilumya的副作用主要為血管性水腫和蕁麻疹。如果發(fā)生嚴重的過敏反應，應停止使用并立即采取適當?shù)闹委煛４送?，Ilumya還可能增加感染風險。

20、Trogarzo

Trogarzo是一種新型的抗逆轉錄病毒藥物，由中國臺灣地區(qū)的藥物公司中裕新藥股份有限公司研發(fā)。Trogarzo是HIV治療領域的首個獲得批準上市的單克隆抗體蛋白藥物，也是首個HIV長效新藥，用于治療現(xiàn)有多種療法均無法起效的成人HIV感染者。

Trogarzo是靜脈滴注的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，作為一種“病毒侵入抑制劑”，與CD4+ T細胞受體的第二個胞外區(qū)域結合，阻止HIV病毒入侵這些細。Trogarzo是首例在中國生產、并得到美國FDA批準進入美國臨床試驗的無菌生物制劑，也是10多年來首款具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒療法。該藥曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認定、優(yōu)先審評資格、快速通道資格以及孤兒藥資格。

21、Erleada

Apalutamide

Erleada獲得過FDA的優(yōu)先審評資格，是FDA批準的首個治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌的藥物，也是首個憑借無轉移生存期的臨床終點獲批上市的腫瘤新藥。

Erleada屬于第二代高選擇性雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代AR拮抗劑的5倍以上。強生在2013年8月以10億美元（6.5億美元首付款+3.5億美元里程金）收購Argon公司將ARN-509（JNJ-56021927， apalutamide）收入囊中，作為對自己前列腺癌產品線的補充。

Apalutamide的安全性及療效在涉及1207例非轉移性去勢抵抗前列腺癌的隨機研究中得到證實。患者隨機給予apalutamide或安慰劑，并接受內分泌治療，包括接受促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，或者手術去勢（切除雙側睪丸）以降低體內雄激素水平。結果顯示，apalutamide治療組無轉移生存期相比安慰劑組顯著延長（40.5 vs 16.2個月）。

22、Symdeko

Symdeko是tezacaftor（新藥）和ivacaftor的組合藥物，同時也是Vertex公司獲得FDA批準的第3種針對囊性纖維化（CF）根本病因的治療藥物，

Symdeko針對的是12歲及以上的CF患者，這些患者的囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子（CFTR）基因攜帶兩個F508del突變拷貝或者至少攜帶一個對tezacaftor/ivacaftor藥物有反應的突變。Tezacaftor和ivacaftor可以通過靶向F508del CFTR蛋白的加工和運輸缺陷，來增加細胞表面成熟蛋白質的量。

據(jù)悉，歐洲藥品管理局（EMA）已經確認了tezacaftor/ivacaftor組合藥物的營銷授權申請。公司預計在2018年下半年獲得歐盟批準。

23、Biktarvy

Bictegravir

Biktarvy由bictegravir（50mg）、emtricitabine（200mg）、tenofovir alafenamide（25mg）三種成分組成。與吉利德的另一款抗HIV藥物Descovy（FTC/TAF）相比，多了bictegravir。這是一款全新的無助推整合酶鏈轉移抑制劑。

這款新藥的療效與安全性在4項3期臨床試驗中得到了驗證。試驗1489和試驗1490 招募的是初治的HIV-1感染成人患者，而試驗1844與1878則招募了病毒感染在病毒學意義上得到了抑制的成人患者。這幾項研究一同招募了2415名志愿者，涵蓋了不同的年齡與種族。綜合這4項研究來看，Biktarvy并不比市面上現(xiàn)有的藥物療效要差。

24、Lutathera

LutetiumLu 177 dotatate

Lutathera由諾華子公司法國Advanced Accelerator Applications 公司研發(fā)，在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒藥地位。歐盟已于2017年10月批準該藥用于治療不可切除或轉移的生長抑素受體陽性胃腸胰腺神經內分泌腫瘤成人患者。這也是放射性藥物首次被FDA批準用于治療胃腸胰神經內分泌腫瘤。

Lutathera是一種Lu-177標記的生長抑素類似物，屬于新興的肽受體放射性核素療法，通過與一種被稱為生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結合后，藥物進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。

Lutathera常見副作用包括低水平的白細胞（淋巴細胞減少癥），某些器官中高水平的酶（增加的GGT，AST和/或ALT）、嘔吐、惡心、高水平的血糖（高血糖癥）和血液中低水平的鉀（低鉀血癥）。