2018年7年25日，默沙東Keytruda獲批進入中國，成為第二款獲批上市的PD-(L)1抗體，審批時長164天。想必該信息最近幾天已經(jīng)占據(jù)各大醫(yī)藥類微信公眾號甚至是新聞媒體的主要板塊。該消息不斷在朋友圈刷屏的同時，也許我們腦海里會浮現(xiàn)幾個問題：什么是PD-(L)1，PD-(L)1抗體作用機理，PD-(L)1抗體的獲批適應癥，PD-(L)1抗體在中國的進展情況。如果你想解答心中的疑惑，就請繼續(xù)往下瀏覽，讓我們一同掀開PD-(L)1抗體華麗的外衣，剖析它的真實世界。

1、什么是PD-(L)1？

PD-1 全稱為細胞程序性死亡受體1，最初認為該分子與細胞死亡相關。隨著研究的深入，科學家發(fā)現(xiàn)PD-1并非與細胞程序性凋亡相關，其具有負向調(diào)節(jié)免疫的功能。PD-1是一種主要表達在T細胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1 會通過與它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）結合抑制T細胞的活化及細胞因子的產(chǎn)生，進而起到保護機體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用（圖1）。PD-L1除廣泛表達在T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞表面上以外，在人類的多種實體瘤以及一些血液惡性腫瘤細胞表面上也有大量表達的 PD-L1 分子，腫瘤細胞可以通過這些 PD-L1分子與T細胞上的 PD-1 的結合成功逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊（圖1）。PD-(L)1單抗可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者自身的免疫系統(tǒng)抗癌功能。

圖1 PD-1是免疫檢查點。

PD-1表達在活化T細胞的表面，PD-1和它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）的相互作用是復雜的并發(fā)生在免疫應答的許多步驟中。如圖所示，在淋巴結中，T細胞活化之后，抗原呈遞細胞（樹突細胞）表面的PD-L1 / PD-L2分子會與PD-1相互結合，同時，PD-L1也會有B7（抗原呈遞細胞表面上的一種分子，能夠與T細胞表面的CD28或者CTLA-4配對，分別產(chǎn)生共刺激或者共抑制信號，進而增強或者減弱T細胞的活性）結合，這兩方面的作用都能負向調(diào)控T細胞的活性。此外，PD-1通路對于腫瘤微環(huán)境也是重要的。腫瘤細胞表面上的PD-L1分子會與T細胞表面上的PD-1分子結合，抑制T細胞的效應功能。

2、PD-(L)1抗體作用機理？

在2012年，被譽為“現(xiàn)代腫瘤免疫治療之父”的耶魯大學陳列平教授提出一個叫“適應性抵抗“的假說（圖2）來解釋PD-1/PD-L1通路的作用機理。目前該假說已經(jīng)被學術界廣為接受并能解釋目前的很多臨床發(fā)現(xiàn)，并且可以預測新的治療效果。具體描述起來是T淋巴細胞到達腫瘤微環(huán)境，在識別抗原后，會釋放一個重要的效應分子γ干擾素，干擾素可以放大免疫反應，并使得免疫反應更持久。但是干擾素也會作用于腫瘤細胞，上調(diào)PD-L1，PD-L1會結合到PD-1上，抑制淋巴細胞活性。這可以理解為是細胞為保護自己而產(chǎn)生的一個負反饋，所以稱之為適應性抵抗。

阻斷PD-1/PD-L1的結合，把干擾素下游這個不好的作用去除了，干擾素的正向作用得以發(fā)揮。PD-(L)1抗體的治療就是根據(jù)這個原理設計的。因為這個機制在很多腫瘤中都存在，所以PD-(L)1抗體是廣譜抗腫瘤藥。但許多晚期腫瘤不使用這個機制，而是用了其他逃逸機制，PD-(L)1抗體就沒有效果。抗PD治療事實上沒有激活新的免疫反應，而是把腫瘤微環(huán)境中被抑制的免疫反應給糾正過來；另一方面是靶向腫瘤微環(huán)境。

由于抗PD-1/PD-L1療法是針對正在進行的免疫反應的微環(huán)境，因此我們推測對于沒有浸潤淋巴細胞的腫瘤，肯定沒有效果。對于造血系統(tǒng)的腫瘤，如果不侵犯到組織中去，不誘導出腫瘤微環(huán)境，也可以預測該療法無效。

圖2 PD-(L)1抗體的作用機理。

當腫瘤細胞表面的主要組織相容性復合體（MHC）將腫瘤抗原呈遞給T細胞受體（TCR）時，T細胞能夠被激活。激活的T細胞然后產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）和其他細胞因子。IFN-γ能夠與腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中其他細胞表面表達的IFN-γ受體（IFN-γR）結合，結合之后這些細胞能夠通過JAK1/2傳遞信號。JAK1/2隨后磷酸化（P）并且激活信號轉導與轉錄活化因子（STAT），活化后的STAT發(fā)生二聚化并啟動一系列干擾素相應基因的表達，如干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF-1）。IRF-1能夠結合到PD-L1的啟動子上，導致PD-L1在細胞表面表達。PD-L1的反應性表達能夠抑制正在攻擊腫瘤的T細胞，從而使這些T細胞維持在腫瘤的邊緣。以上過程稱為PD-L1的“適應性抵抗”，PD-(L)1抗體的治療就是根據(jù)這個原理設計的。PD-(L)1抗體能夠阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，導致T細胞增殖并浸潤到腫瘤中，觸發(fā)細胞毒性的T細胞應答從而引起腫瘤的客觀反映。

3、PD-(L)1抗體的獲批適應癥？

由于PD-(L)1抗體能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境中缺陷的免疫反應糾正成正常，而且在多種癌癥類型病人中都具有持久的反應率，PD-1通路的治療阻斷可能是癌癥治療歷史中最重要的進展。目前，已經(jīng)有五款PD-(L)1抗體被美國FDA批準用于13種適應癥的治療（表1），其中抗PD-1 單抗Keytruda 獲批用于微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定（MSI）或DNA 錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤治療，這是FDA 批準的首款不依照腫瘤發(fā)病部位，而是依照腫瘤生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，是精準醫(yī)療的里程碑事件。

表1 PD-(L)1抗體獲批適應癥一覽

5、PD-(L)1抗體在中國的進展情況？

目前已經(jīng)有兩款國外PD-1抗體（Opdivo/Keytruda）被中國CDE批準上市，中國正在加入進入腫瘤免疫新時代。國內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進行布局，截至目前，君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、信達生物的信迪利單抗的上市申請已獲CDE受理，列入優(yōu)先審批名單。除上述三家企業(yè)，截至目前，百濟神州、基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽衡藥業(yè)、復宏漢霖、麗珠、科倫、百奧泰等多家醫(yī)藥企業(yè)，已有超過20個國產(chǎn)企業(yè)向監(jiān)管部門提交了臨床或注冊申請，分別處于不同的開發(fā)階段（表2）。然而并不是所有的藥物都是一帆風順的，2月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，經(jīng)與Incyte協(xié)商，雙方簽訂了終止合作開發(fā)PD-1單抗SHR-1210的協(xié)議。

表2 國內(nèi)企業(yè)的PD-(L)1抗體研發(fā)現(xiàn)狀一覽