在超過一半的前列腺腫瘤中，一種名為ERG的轉(zhuǎn)錄因子及另外一種名為TMPRSS2的睪酮激發(fā)基因都會發(fā)生融合，從而導(dǎo)致ERG的過量表達，TMPRSS2-ERG融合蛋白能促進前列腺細(xì)胞癌變，但截至目前研究人員并不清楚其中所涉及的具體分子機制。

近日，一項刊登在國際雜志Molecular Cell上的研究報告中，來自美國達納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，這種融合蛋白能從事一種“分子剽竊”的行為，其會利用一種名為BAF的復(fù)合體來幫助啟動并增強一種特殊的基因表達程序，而這種程序在正常的前列腺細(xì)胞中則處于沉默狀態(tài)，研究者指出，這一過程就會促進前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化過渡成為癌細(xì)胞，而這同時也為研究人員后期開發(fā)治療前列腺癌的新型藥物療法提供了新的思路和希望。

諸如ERG的轉(zhuǎn)錄因子能執(zhí)行多種任務(wù)，其能幫助細(xì)胞在正確的時間表達正確的基因，細(xì)胞通常對其所使用的轉(zhuǎn)錄因子非常挑剔，在細(xì)胞發(fā)育和生長的過程中，其能夠在特定的時間里表達特殊的轉(zhuǎn)錄因子，比如，正常的前列腺細(xì)胞既不會產(chǎn)生也不會利用ERG，但TMPRSS2-ERG基因融合則會促進正常的前列腺細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生這種因子。

為了理解這種不合時宜活動所帶來的后果，研究人員通過聯(lián)合研究尋找到底哪種蛋白質(zhì)能在前列腺癌細(xì)胞中與融合的ERG因子進行配對。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)了BAF蛋白復(fù)合體的多個成員，而BAF復(fù)合體能夠互相協(xié)作開啟緊密包裝的DNA用來進行轉(zhuǎn)錄。利用前列腺癌細(xì)胞系和類器官進行研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，TMPRSS2-ERG融合蛋白的過表達能夠重新靶向作用BAF分子，促進其開啟前列腺細(xì)胞DNA的特殊區(qū)域，進而開啟不活躍基因的表達，并促進細(xì)胞發(fā)生癌變。

研究者指出，ERG依賴于BAF復(fù)合體來發(fā)揮作用，在實驗中，通過抑制BAF成員就能夠關(guān)閉由TMPRSS2-ERG復(fù)合體激活的基因程序，這或許就能為研究人員提供新的機會來開發(fā)新型藥物，來干預(yù)BAF與TMPRSS2-ERG復(fù)合體的相互作用，這或許就能以一種強大的治療方式來改變前列腺癌的基因表達。

這并不是研究者Kadoch的實驗室第一次遇到這種BAF復(fù)合體的劫持事件了，此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為SS18-SSX的融合蛋白，在滑膜肉瘤中，其能以類似的方式來“招募”BAF復(fù)合體，而且在另一種名為尤文肉瘤的腫瘤中，EWS-FLI1融合蛋白能重新靶向作用BAF復(fù)合體。

原始出處：Gabriel J.Sandoval，John L.Pulice，HubertPakula，et al. Binding of TMPRSS2-ERG to BAF Chromatin Remodeling Complexes Mediates Prostate Oncogenesis. Molecular Cell (2018). DOI: 10.1016/j.molcel.2018.06.040

Matthew J. McBride,John L. Pulice,Hannah C. Beird, et al. The SS18-SSX Fusion Oncoprotein Hijacks BAF Complex Targeting and Function to Drive Synovial Sarcoma. Cancer Cell (2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2018.05.002

Gaylor Boulay,Gabriel J. Sandoval,Nicolo Riggi, et al. Cancer-Specific Retargeting of BAF Complexes by a Prion-like Domain, Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.036

原標(biāo)題：Mol Cell：常見突變?yōu)楹螘屨５那傲邢偌?xì)胞癌變？