依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研，并由強(qiáng)生制藥合作銷(xiāo)售的全球首個(gè)布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，下文簡(jiǎn)稱(chēng)BTK激酶）抑制劑，最早于2013年11月獲FDA批準(zhǔn)，目前的適應(yīng)證包括：套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞白血病（SLL）、特發(fā)性巨球蛋白血癥與外套層淋巴瘤。2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第二個(gè)BTK激酶抑制劑acalabrutinib（商品名Calquence），用于治療MCL。

BTK激酶是一種胞漿蛋白，屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，主要在B細(xì)胞中表達(dá)，分布于淋巴系統(tǒng)造血及血液系統(tǒng)，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，并在多個(gè)信號(hào)通路中扮演重要的角色。

BTK激酶與B細(xì)胞發(fā)育密切相關(guān)，其功能障礙常常導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B細(xì)胞發(fā)育成熟并行使其免疫功能的關(guān)鍵因素；BTK激酶在B細(xì)胞的增殖及凋亡事件中，具有舉足輕重的作用；BTK激酶還參與過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)程，在肥大細(xì)胞參與的IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中行使主要功能。BTK激酶還在炎癥反應(yīng)中扮演重要的角色，其與人中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能均有關(guān)聯(lián); 已有的研究提示，BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個(gè)理想靶點(diǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)外許多制藥公司將目光投向BTK激酶，尋找其有效的抑制劑用于治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過(guò)PCT化合物專(zhuān)利的檢索與分析，探討了BTK激酶抑制劑開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)，并總結(jié)了BTK激酶抑制劑中常用的結(jié)構(gòu)母核。

1、專(zhuān)利檢索與分析方法

1）數(shù)據(jù)庫(kù)：WIPO的Patentscope數(shù)據(jù)庫(kù)

2）檢索式：

式①：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO；

式②：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO

3）數(shù)據(jù)處理與信息提取

合并式①與式②檢索得到的專(zhuān)利信息，采用EXCEL去重，閱讀專(zhuān)利名稱(chēng)與摘要，篩選出化合物專(zhuān)利，提取以下信息：申請(qǐng)?zhí)枺ê猩暾?qǐng)年信息）、主分類(lèi)號(hào)、申請(qǐng)人錄入EXCEL表格，采用數(shù)據(jù)透視表進(jìn)行分析。

2、結(jié)果

1）申請(qǐng)數(shù)量趨勢(shì)分析

通過(guò)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請(qǐng)量變化趨勢(shì)如圖1所示。

圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請(qǐng)量變化趨勢(shì)

通過(guò)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利最早于1999年申請(qǐng)（WO1999054286），申請(qǐng)人為Parker Hughes Institute，此后直至2005年的年度申請(qǐng)量一直處于低位運(yùn)行，有起伏也有中斷，說(shuō)明這一時(shí)期的BTK激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)尚處于萌芽階段。

2006年的申請(qǐng)量出現(xiàn)第一次驟增，此后直至2011年的年度申請(qǐng)量亦有起伏，但整體上顯著高于1999年~2005年的水平。這一時(shí)期包括了依魯替尼的化合物專(zhuān)利WO2008039218。

2012年的申請(qǐng)量出現(xiàn)第二次驟增，其增長(zhǎng)勢(shì)態(tài)一直保持至2014年，說(shuō)明這一時(shí)期的BTK激酶抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)入了高速增長(zhǎng)期。雖然2014年以后的申請(qǐng)量持續(xù)走低，但每年的申請(qǐng)量仍然保持在30件以上，而且考慮到PCT專(zhuān)利從申請(qǐng)到公開(kāi)尚需要6~18月的時(shí)間，因此2017年的申請(qǐng)量可能會(huì)高于2016年，所以BTK激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)是否已經(jīng)進(jìn)入成熟期或衰退期尚無(wú)定論。

2）申請(qǐng)人分析

根據(jù)本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利總申請(qǐng)量排名前10的申請(qǐng)人及其申請(qǐng)活躍時(shí)間如表1所示。

表1 申請(qǐng)人分析

從上表1可以看出，除了布局較早的CGI公司與IRM已經(jīng)自2009年以后再無(wú)化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，其他公司的研發(fā)活動(dòng)一直保持至近兩年。

3、化合物結(jié)構(gòu)特征分析

1）TOP5分析

根據(jù)本文所述方法檢索并篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利引用最多的4種主分類(lèi)號(hào)及其代表的結(jié)構(gòu)如表下所述。

① C07D487/04

70件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號(hào)，該分類(lèi)號(hào)代表在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物，不包含在C07D 451/00至C07D 477/00組中，而且是含有兩個(gè)雜環(huán)的稠合體系。

以C07D487/04為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請(qǐng)量變化趨勢(shì)如圖2所示。

圖2以C07D487/04為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請(qǐng)趨勢(shì)

圖2所示的化合物專(zhuān)利中申請(qǐng)時(shí)間最晚的是WO2018130213，其代表化合物結(jié)構(gòu)如下所示。

② C07D401/14

24件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號(hào)。該分類(lèi)號(hào)具體代表：含有3個(gè)或更多個(gè)雜環(huán)的雜環(huán)化合物，而且以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，至少有1個(gè)環(huán)是僅含有1個(gè)氮原子的六元環(huán)。

以C07D401/14為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請(qǐng)趨勢(shì)如圖3所示。

圖3以C07D401/14為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請(qǐng)趨勢(shì)

圖3所示的專(zhuān)利中申請(qǐng)時(shí)間最晚的是WO2018033556，其代表化合物的結(jié)構(gòu)如下所示。

③ C07D471/04

22件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號(hào)，該分類(lèi)號(hào)具體代表：

C07D 471/00在稠環(huán)系中含有氮原子作為僅有的雜環(huán)原子、其中至少1個(gè)環(huán)是含有1個(gè)氮原子的六元環(huán)的雜環(huán)化合物，C07D 451/00至C07D 463/00不包括的

在稠環(huán)系中含兩個(gè)雜環(huán)

鄰位稠環(huán)系

以C07D471/04為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請(qǐng)變化情況如圖4所示。

圖4以C07D471/04為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利年度申請(qǐng)趨勢(shì)

圖4所示專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間最晚的是WO2018035080，其代表化合物結(jié)構(gòu)如下所示。

④ C07D403/12

12件專(zhuān)利以此為主分類(lèi)號(hào)，該分類(lèi)號(hào)具體代表：

雜環(huán)化合物，含有兩個(gè)或更多的雜環(huán)，以氮原子作為僅有的雜環(huán)原子，C07D 401/00組不包含的

含兩個(gè)雜環(huán)〔2〕

被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕

以C07D403/12為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請(qǐng)趨勢(shì)如圖5所示。

圖5以C07D403/12為主分類(lèi)號(hào)的BTK激酶抑制劑PCT化合物專(zhuān)利的年度申請(qǐng)趨勢(shì)

圖5所示的專(zhuān)利中申請(qǐng)最晚的是WO2018098275，其代表化合物的結(jié)構(gòu)如下所示。

2）近三年內(nèi)出現(xiàn)的新結(jié)構(gòu)

近三年內(nèi)（2015至今申請(qǐng)）出現(xiàn)的新主分類(lèi)號(hào)與其代表結(jié)構(gòu)如表2所示。

表2近5年內(nèi)出現(xiàn)的新分類(lèi)號(hào)及其代表結(jié)構(gòu)

4. 結(jié)論與討論

從本文的分析可以看出，BTK激酶是一種方興未艾的靶點(diǎn)，2014至今仍然有一定數(shù)量的化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，而且隨著新結(jié)構(gòu)的開(kāi)發(fā)，相信未來(lái)的幾年內(nèi)會(huì)有數(shù)種BTK激酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。