近日，ACGT宣布Fred Hutchinson癌癥研究中心免疫生物工程師Matthias Stephan博士獲得了2018年的癌癥細胞和基因治療研究員獎，以支持其開發(fā)的針對實體瘤的癌癥疫苗的聯(lián)合治療策略。

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Matthias Stephan博士(圖片來源 fredhutch)

而早在2017年4月，Stephan博士就已經(jīng)利用納米顆粒在CAR-T治療歷史上第一次實現(xiàn)了體內(nèi)構(gòu)建CAR-T細胞。

補充

同時獲獎的還有匹茲堡大學(xué)的Joseph Glorioso博士和賓夕法尼亞大學(xué)的Gary Cohen博士，他們正在共同研究一種黑素瘤疫苗。以及來自Dana-Farber癌癥研究所的David Reardon博士，他正在研發(fā)一種治療致命腦癌的CAR-T細胞療法。

今天，小編重點要說的是Stephan博士最新成果，也是建立在體內(nèi)編程CAR-T細胞的研究基礎(chǔ)上：

納米顆粒體內(nèi)編程特異性TCR

治療過程(圖片來源fredhutch)

單次注射提供癌癥疫苗和響應(yīng)它所需的特異性T細胞：免疫刺激和T細胞編程將在注射附近的淋巴結(jié)中發(fā)生。癌癥疫苗(黃色)將攜帶腫瘤蛋白或抗原(Ag)到抗原呈遞細胞(APC)，其可以刺激T細胞對腫瘤作出反應(yīng)。納米顆粒(NPs，綠色)將編程T細胞以識別來自疫苗的腫瘤抗原并與APC一起工作，為攻擊腫瘤做好準(zhǔn)備。

他提出的方法是將攜帶癌癥疫苗特異性T細胞受體基因的納米顆粒與一種疫苗結(jié)合起來，其中這種疫苗旨在激發(fā)患者對腫瘤的免疫反應(yīng)，目的是通過保證患者具有癌癥特異性的T細胞，從而提高治療性癌癥疫苗的有效性。

改善癌癥疫苗的有效性

正如我們所知，治療性癌癥疫苗是一種被設(shè)計為促進機體自身攻擊已經(jīng)在體內(nèi)進展的腫瘤的疫苗，而且已有相關(guān)研究表明，這種療法具有很大的癌癥治療潛力。理論上，人體可以被刺激以招募自己的癌癥特異性免疫細胞(T細胞)，然后對癌細胞進行追捕。

全球首個治療性癌癥疫苗(圖片來源 cancertherapyadvisor)

但在實踐中，只有一種治療性癌癥疫苗sipuleucel-T(Provenge,治療前列腺癌)獲得了美國FDA的批準(zhǔn)。

Stephan評論道：“主要的障礙是無論癌癥疫苗設(shè)計得多么好，患者的體內(nèi)必須已經(jīng)存在腫瘤特異性T細胞，否則疫苗根本無法發(fā)揮作用。

但通常，由于運氣不好或與年齡相關(guān)的免疫功能下降，這些細胞可能不是個體免疫譜的一部分?；蛘?，確實存在的癌癥特異性免疫細胞通常是低親和力細胞，其不會產(chǎn)生縮小腫瘤所需的強有力反應(yīng)。”

Fan Zhang博士(圖片來源 Stephan lab)

基于此，Stephan博士提出了一種解決方案：通過疫苗本身遞送關(guān)鍵的特異性T細胞。該策略建立在之前的研究基礎(chǔ)上，Stephan表示他可以使用納米粒子在白血病的臨床前模型中直接對小鼠體內(nèi)的T細胞進行遺傳編程，使其能夠特異性靶向癌細胞。

現(xiàn)在，為了探索更有效的治療方法，Stephan和博士后研究員Fan Zhang將這些納米顆粒與單一肌內(nèi)注射的癌癥疫苗聯(lián)合了起來。

最初，他們選擇的腫瘤特異性蛋白是間皮素，這是一種在胰腺和卵巢腫瘤中高度表達但在健康組織中可忽略不計的蛋白質(zhì)。

利用這種方法，研究人員將提供一種新的T細胞受體(TCR, 即T細胞用于識別靶細胞的分子)，Zhang和Stephan將編碼抗間皮素的TCR基因封裝到納米顆粒中。其中這種TCR是由Fred Hutch的同事所開發(fā)，目前已經(jīng)進入了胰腺癌患者的臨床試驗。

Stephan解釋到，理論上來說，如果這種方法有效，那么應(yīng)該會適用于所有人。由于所有的患者都擁有抗癌T細胞，因此不會出現(xiàn)治療失敗的情況。我們完全控制了特異性T細胞，無論患者免疫狀態(tài)如何，他們都可以接受治療；不管是免疫功能是否低下、有無接受化療、年輕還是老年，只要患者的體內(nèi)還存在一些T細胞。

此外，提出的方法也很靈活。

Zhang和Stephan計劃使用不同的策略靶向兩種類型的T細胞：可以直接殺死癌癥的T細胞以及可以集結(jié)抗癌免疫反應(yīng)的輔助T細胞。其中，殺傷性T細胞可以被永久編程以攜帶癌癥特異性TCR基因，這將使它們能夠在其余生中尋找和破壞腫瘤細胞。相比之下，輔助性T細胞可以通過癌癥識別進行臨時編程，以幫助快速啟動對腫瘤的更廣泛的免疫應(yīng)答。

雖然這項初步研究主要集中在癌癥治療上，但該策略還可能有助于提高針對傳染病的疫苗的療效，提供疫苗的免疫特異性可以幫助建立對某些患者群體的保護，或者對免疫刺激較低的疫苗。

但就目前而言，Stephan和Zhang正致力于癌癥研究，他們將在胰腺導(dǎo)管腺癌和卵巢癌的臨床前模型中對這一策略進行測試。

參考出處：

http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/07/improving-cancer-vaccines-nanoparticles.html

https://acgtfoundation.org/news/acgt-announces-2018-innovator-grant-recipients/