衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是神經(jīng)退行性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和惡性腫瘤等慢性疾病的最大風(fēng)險因素。衰老進程由遺傳和表觀遺傳因素共同調(diào)控，因此理解衰老的遺傳和表觀遺傳基礎(chǔ)是延緩衰老和防治衰老相關(guān)疾病的重要前提。   早在1999年，人們就發(fā)現(xiàn)Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此被稱為"長壽基因"。在嚙齒類動物中，Sir2的同源基因SIRT6也被認(rèn)為參與了衰老及壽命的調(diào)控：過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現(xiàn)出皮下脂肪減少、脊柱彎曲和變形、骨密度降低、腸道上皮受損、端粒縮短等加速衰老的表型，且小鼠壽命縮短至約1個月。由于SIRT6在功能上鏈接著表觀遺傳穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性和代謝調(diào)控，因此SIRT6被認(rèn)為是經(jīng)典的"長壽蛋白"，并成為人們試圖延緩衰老的重要靶標(biāo)。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為"長壽蛋白"的證據(jù)均來源于小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在靈長類動物中發(fā)揮類似的功能尚不清楚。   圖1， 利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)獲得SIRT6全身敲除的食蟹猴   中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生創(chuàng)新研究院等研究團隊聯(lián)合攻關(guān)，經(jīng)過三年的不懈努力，首次實現(xiàn)了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。與SIRT6敲除小鼠表現(xiàn)的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數(shù)小時內(nèi)即死亡。多項分析結(jié)果顯示，SIRT6敲除的食蟹猴未見加速衰老表型，卻表現(xiàn)出嚴(yán)重的全身發(fā)育遲緩。新生SIRT6敲除猴的腦及多種其他器官組織均表現(xiàn)出明顯的胚胎期未成熟的細(xì)胞和分子特征。此外，利用人類干細(xì)胞模型開展的研究表明，SIRT6缺乏也可阻滯人類神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。進一步的分子機制研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6可以通過介導(dǎo)長鏈非編碼核糖核酸H19印記調(diào)控區(qū)的組蛋白去乙?；瘉矸词揭种艸19的表達，而SIRT6的缺乏則會在靈長類動物神經(jīng)前體細(xì)胞中引起H19表達的異常上調(diào)，進而導(dǎo)致腦發(fā)育遲緩。   圖2， SIRT6缺失導(dǎo)致lncRNA H19表達上調(diào)，從而延緩腦發(fā)育。   該成果在2018年8月23日在線發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature。該研究首次結(jié)合非人靈長類動物模型、人類干細(xì)胞模型及基因編輯技術(shù)揭示了可調(diào)控靈長類動物出生前發(fā)育程序的關(guān)鍵分子開關(guān)，為研究人類出生前發(fā)育遲緩綜合征提供了重要的模型體系。此外，該研究首次揭示了靈長類和嚙齒類動物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的差異，為開展人類發(fā)育和衰老的機制研究，以及相關(guān)疾病的干預(yù)奠定了重要的基礎(chǔ)。   該研究工作由中國科學(xué)院生物物理研究所、中國科學(xué)院動物研究所、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院、和中山大學(xué)等機構(gòu)合作完成。中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究員、中國科學(xué)院動物研究所李偉研究員和胡寶洋研究員為論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院生物物理研究所張維綺研究員，中國科學(xué)院動物研究所萬海峰助理研究員、馮桂海副研究員和曲靜研究員為共同第一作者。周琪院士對工作的開展給予了重要的指導(dǎo)和支持。該研究受到中科院"器官重建與制造"戰(zhàn)略科技先導(dǎo)專項及科技部、基金委等項目的資助。  

圖3，研究團隊合影

原標(biāo)題：NATURE重大突破：世界首例長壽基因編輯猴模型在中科院誕生