慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis）不同于季節(jié)性過敏。它導致長達數(shù)月至數(shù)年的鼻竇發(fā)炎和腫脹，從而產(chǎn)生呼吸困難和其他癥狀，這會讓患者感到痛苦。在某些人中，慢性鼻竇炎也會產(chǎn)生稱為鼻息肉（nasal polyp）的組織生長物，而且當病情嚴重時，這種鼻息肉必須通過外科手術(shù)加以切除。

在一項新的研究中，通過對來自人類患者的數(shù)千個單細胞進行全基因組分析，來自美國麻省理工學院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員在慢性鼻竇炎期間構(gòu)建出人類屏障組織的首個全局細胞圖譜。對這些數(shù)據(jù)的分析使得他們提出了一種可能解釋著是什么維持著慢性鼻竇炎的新機制。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月22日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells”。

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0449-8。

他們的研究結(jié)果還解釋著為何一些鼻竇炎患者會產(chǎn)生由呼吸道上皮細胞引起的鼻息肉。此外，他們的研究可能對科學家們?nèi)绾嗡伎己椭委熎渌钠琳辖M織慢性炎癥性疾?。ㄈ缦裾詈脱装Y性腸?。┊a(chǎn)生更廣泛的影響。

論文通信作者為麻省理工學院醫(yī)學工程研究所核心成員Alex K. Shalek和布萊根婦女醫(yī)院醫(yī)學助理教授Nora Barrett。論文第一作者為麻省理工學院醫(yī)學工程研究所博士后研究員Jose Ordovas-Montanes和布萊根婦女醫(yī)院研究員Daniel Dwyer。

臨床單細胞RNA測序

去年，Shalek和他的同事們開發(fā)了一種新的便攜式技術(shù)，能夠平行地快速對來自少量臨床樣本的數(shù)千個單細胞的RNA含量進行測序。這種名為Seq-Well的技術(shù)允許科學家們觀察單個細胞中的哪些轉(zhuǎn)錄程序被開啟，從而讓他們深入了解這些細胞的身份和功能。

在這項最新的研究中，這些研究人員將這種技術(shù)應(yīng)用于來自慢性鼻竇炎患者的上呼吸道細胞，并猜測這些上皮細胞內(nèi)的不同基因表達模式可能揭示出為什么有些患者會產(chǎn)生鼻息肉，而其他的患者則不會產(chǎn)生鼻息肉。

這種分析揭示出來自產(chǎn)生和不產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者的基底上皮細胞（一種組織干細胞）中的基因表達存在著顯著差異。在不產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者和健康人中，這些細胞通常形成平坦的覆蓋著鼻腔內(nèi)部的基底組織層。在產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者中，這些細胞開始堆積并形成較厚的組織層而不是分化成宿主防御所需的上皮細胞亞群。

科學家們已通過組織學實驗觀察到這種類型的組織異常數(shù)十年，但是這項新研究揭示出來自產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者的基底細胞已開啟一種特定的基因表達程序，這解釋了它們的遲鈍的分化軌跡。這種程序似乎由IL-4和IL-13直接維持，其中已知IL-4和IL-13是在病理水平過量產(chǎn)生的促進過敏性炎癥產(chǎn)生的免疫應(yīng)答細胞因子。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這些基底細胞也保留了它們接觸IL-4和IL-13的“記憶”：當他們移除非鼻息肉組織和鼻息肉組織中的基底細胞時，在相同的條件下培養(yǎng)它們一個月，然后讓它們接觸IL-4和IL-13，結(jié)果發(fā)現(xiàn)來自產(chǎn)生息肉的慢性鼻竇炎患者的未受刺激的基底細胞已表達許多在未產(chǎn)生息肉的慢性鼻竇炎患者中經(jīng)誘導后表達的基因。在IL-4和IL-13響應(yīng)性記憶信號中，其中就包括來自一種控制細胞分化的稱為Wnt的細胞信號轉(zhuǎn)導通路的基因。

免疫學家早就知道B細胞和T細胞能夠存儲它們已接觸的過敏原的記憶，這部分解釋了為什么免疫系統(tǒng)可能在下次遇到相同的過敏原時反應(yīng)過度。然而，這些新的發(fā)現(xiàn)提升孩子和基底細胞對這種記憶的貢獻也很大。

鑒于作為一種干細胞，基底細胞產(chǎn)生在呼吸道上皮發(fā)現(xiàn)的其他細胞，因此這種記憶可能影響它們隨后的基因表達模式和它們產(chǎn)生成熟的特化上皮細胞的能力。這些研究人員注意到病情嚴重的患者的呼吸道上皮中的細胞類型平衡遭受到嚴重影響，這導致細胞群體的多樣性減少。

阻斷人體中的細胞因子

這些研究結(jié)果提示出阻斷IL-4和IL-13作用的努力可能是嘗試治療慢性鼻竇炎的一種好方法。針對這種假設(shè)，這些研究人員使用阻斷這兩種細胞因子的一種相同受體的抗體進行驗證。這種抗體已被批準用于治療濕疹，并且正在進一步測試它的其他用途。這些研究人員分析了從一名產(chǎn)生鼻息肉的慢性鼻竇炎患者在接受這種抗體治療之前和之后獲取的基底細胞中表達的基因。他們發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-13激活的大多數(shù)基因（但不時全部基因）已恢復到正常的表達水平。這提示著阻斷IL-4和IL-13有助于將基底細胞和分泌細胞恢復到一種更健康的狀態(tài)，但是仍然存在著某種殘留的遺傳特征。

這些研究人員如今正在計劃進一步詳細分析基底細胞如何儲存炎癥記憶的分子機制，這可能有助于他們發(fā)現(xiàn)其他的藥物靶標。他們還正在研究影響身體其他部位的炎癥性疾病，比如炎癥性腸病，在這種疾病中，炎癥通常會導致可能變成癌癥的息肉。研究腸道中的干細胞是否也可能記住免疫事件、維持疾病并在腫瘤形成中發(fā)揮作用，將是開發(fā)炎癥誘發(fā)性癌癥的早期干預措施的關(guān)鍵。

參考資料：

Jose Ordovas-Montanes, Daniel F. Dwyer, Sarah K. Nyquist et al. Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells. Nature, Published Online: 22 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0449-8.